化学奖：驯服进化

从37亿年前地球上首次出现生命以来，一批批的生物相继出现、灭亡，得以存活的生命体是基于他们对自然和环境表现出了强大的适应力——比如，地衣可以在贫瘠的山脊上生长，藻类能够在热泉中浮游，披着“铠甲”的爬行动物能够在沙漠中一代代繁衍。

那么化学家是如何看待这种适应性的呢？在他们的眼里，地球上的生物之所以能够生存下来，是因为进化帮助它们解决了无数复杂的化学问题。这种看起来神秘无比的力量，从化学和生命科学的角度解释其实很简单：生物体会从周边的环境中汲取可用的能量和物质，然后用它们合成个体所需的化学成分，像鱼体内的抗冻蛋白质使得它们能够在极地冰洋的环境下畅游，贝类则能分泌一种黏性很高的蛋白，这让它们能牢牢地黏附在岩石上。

这些化学反应的精彩之处在于，它们已经被写进了生命体的基因，代代相传和演变。如果某个基因意外地发生了一点儿变化，就会改变这种化学反应。它们有时会削弱生物体的生存能力，有时则会让它们变得更加强大。伴随着一轮轮的化学反应，地球上的生命也越来越复杂。诺贝尔化学奖的三位得主掌控了生命不断进化的奥秘，并能对这一进程加以控制，将其应用于化学以及药物研发领域。

弗朗西斯·阿诺德与酶

诺贝尔化学奖颁发时，正在做饭的赵惠民打开了诺奖的网页。“弗朗西斯·阿诺德”，他看着上面的名字，有些不敢相信自己的眼睛。赵惠民是伊利诺伊大学香槟分校首席教授，也是弗朗西斯·阿诺德的学生。他告诉本刊记者，早在2011年，弗朗西斯·阿诺德就获得了德雷珀奖，这被称为工程界的“诺贝尔奖”，以表彰她开创了蛋白质定向进化的方法来创建实用的生物系统，并将该技术广泛应用于科学、医学、化工和能源等领域的各类生物技术产业，如绿色化学和可再生能源等。这使得更多行业不必再依赖不可再生原料，能实现可持续发展。赵惠民说，后来他们也探讨过弗朗西斯·阿诺德得诺奖的可能性，得出的结论是“很有可能”，“但能不能发生，以及什么时候得奖，谁都说不清，杰出的人太多了”。

其实，当弗朗西斯·阿诺德还是一名刚毕业的机械与航空航天工程师时，她就希望能够利用新技术造福人类。起初，她参与了太阳能的研究，后来随着这个行业前景的转变，她将研究重点转向了新兴的DNA技术。她希望以一种全新的方式制造人们日常生活所需要的化学材料，而这需要改写基因编码。

弗朗西斯·阿诺德摒弃了传统化学方法生产药物、塑料和其他化学物质的做法，因为他们往往要用到强效溶剂、重金属和腐蚀性酸。她决定利用酶——酶是生物体发生化学反应的重要工具。弗朗西斯·阿诺德想，假如能够掌握制造酶的方法，就有可能从根本上改变化学界。起初，跟上世纪80年代末的其他化学家一样，弗朗西斯·阿诺德试图通过重新搭建酶的结构来赋予它们新的特质，但很快她就发现这并不可行——酶由20种不同的氨基酸分子构成，单个酶中可能包含数千个氨基酸分子，且发生关联的方式多达无限种。即使利用计算机也很难破解和重建其分子结构。弗朗西斯·阿诺德觉得既有的方式在大自然的强大面前有些“不自量力”，她决定从进化中寻找灵感。

赵惠民是在1992年进入弗朗西斯·阿诺德的研究组的。当时，她正试图改变一种名叫“枯草杆菌蛋白酶”的酶。赵惠民告诉本刊记者，这种酶具有巨大的工业价值，被广泛运用于洗涤剂、制革及丝绸工业中，这也是她选择它作为实验对象的一个原因。弗朗西斯·阿诺德让枯草杆菌蛋白酶在有机溶剂“亚甲基甲硫胺”（DMF）中进行催化化学反应。她先让这种酶的遗传编码发生随机变异，再把这些变异基因引入到细菌中，这样就培育出了数千种枯草杆菌蛋白酶的变种。

接下来要解决的问题是，怎么能够从这么多的变种中找出那个与有机溶剂进行催化反应最好的那个呢？弗朗西斯·阿诺德利用了枯草杆菌蛋白酶能够分解酪蛋白的性质。她先是选出了在含有35%亚甲基甲硫胺的溶液中分解酪蛋白效果最好的变种，然后再让这种蛋白酶基因发生一轮随机变异，从而培育出了在亚甲基甲硫胺溶液中效果更好的新变种。通过一轮轮的变异，弗朗西斯·阿诺德最终找到了一种效果胜过原始蛋白酶256倍的变种。她通过这项研究展示了利用概率和定向进化培育新酶的效果。这是人类向着掌握进化迈出的第一步，也是最具决定性的一步。

噬菌体展示技术

诺奖网站的化学奖解读提到了威勒姆·斯坦莫（Willem P.C.Stemmer），他是荷兰的一名研究人员，已于2013年去世。解读提到，他将酶的定向进化引入了一个新维度：在试管中展开基因配对。这使得酶的进化发生了巨大变化，大大增强了酶的效果。赵惠民说，如果威勒姆·斯坦莫没有去世，很有可能与弗朗西斯·阿诺德一起分享诺奖。乔治·史密斯和格雷戈里·温特则利用进化开发了“噬菌体展示技术”，后者还将其运用在免疫疾病治疗以及转移性癌症新药的开发上。

上世纪80年代中叶，DNA技术刚刚起步，人类基因组仍是一块未发现的大陆。研究人员已经知道，DNA中含有合成蛋白质所需的全部基因，但要确定合成某种特定蛋白质需要的基因并反过来生产蛋白质（这一过程被称作“克隆”），只能是碰运气。乔治·史密斯当时想，能否利用进化的手段对噬菌体进行利用。

噬菌体是一种非常简单的存在，它们只含有很少的遗传物质。它们繁殖时，会将遗传物质注入细菌体，这样，细菌变成了一座工厂，不断产生噬菌体的遗传物质复制品和蛋白质，这些物质将被合成新一代的噬菌体。乔治·史密斯的想法是，能否利用进化的力量培养出一种特定的噬菌体，用来搜寻某种已知蛋白质的未知基因。这个想法的实现依赖于抗体的功能，它就像一个“钓钩”，可以在数十万的蛋白质中识别特定蛋白质并与之相结合，最终将噬菌体“钓”出来。通过这项实验，乔治·史密斯奠定了今天我们称之为“噬菌体展示技术”的基础，噬菌体也成为联系蛋白质以及其对应基因的纽带。

格雷戈里·温特将这一技术运用到了医药领域。他将噬菌体展示技术用于抗体的定向进化，他建立了一个数据库，以记录噬菌体表面抗体的数十亿种变化，并在需要时，筛选出可以与不同蛋白质相结合的抗体。上世纪90年代，格雷戈里·温特创立了一家公司，他们开发出一种基于“阿达木单抗”（Adalimumab）抗体的新药。这种抗体能够中和一种被称作TNF-α的蛋白质，这种蛋白质可以引发免疫系统的炎症。2002年，此药物被批准用于治疗类风湿性关节炎，后来，它还被应用于不同类型的牛皮癣以及炎症性肠病的治疗。“阿达木单抗”的成功在制药行业引起重视，噬菌体展示技术很快被应用于生产癌症抗体以及相应的药物，其中一种药物能够促使人体的细胞对肿瘤细胞发起攻击，延迟肿瘤细胞的生长，这是肿瘤治疗史上一项重要的成就。（文章写作参考了诺贝尔奖网站的报道） 噬菌体阿诺德诺贝尔奖基因合成蛋白质