非药物干预下影响大鼠肺移植缺血再灌注损伤因素的文献汇总分析

【摘要】  目的  通过文献综述及数据汇总，分析非药物干预下大鼠肺移植（lung transplantation，LTx）缺血再灌注损伤（ischemia reperfusion injury，IRI）的影响因素。方法  检索中国知网、万方、维普网、PubMed、Cochrane等数据库，检索时限为从建库到 2021年5月，搜集大鼠左肺原位移植的相关文献，提取数据，并以氧合指数（oxygenation index， OI）为肺损伤指标，其中 OI=349.095～693.476为正常，OI>693.476或OI<349.095为异常，进行大鼠肺缺血再灌注肺损伤的影响因素分析。结果  共纳入19篇文献，涉及大鼠左肺原位移植160只。单因素分析结果显示，大鼠的体重、有无生理盐水预处理组间OI异常率比较，差异无统计学意义（P>0.05）;不同的大鼠品系、供肺保存液、缺血时间及再灌注后时间之间OI异常率比较，差异有统计学意义（P<0.05）。结论  当前证据显示，不同的大鼠品系、供肺保存液、缺血时间及再灌注后时间影响大鼠的OI，特别是肺缺血时间，实验应采取针对性措施，减轻大鼠肺移植后损伤。

【关键词】  大鼠;肺移植;缺血再灌注损伤;氧合指数

中图分类号  R655.3    文献标识码  A    文章编号  1671-0223（2022）11--05

Correlation analysis of factors affecting ischemic and reperfusion injury of rat lung transplantation under non-drug interventions  Lin Weipeng，Huang Yuxiang，Yang Shanshan，Chen Lunhua，Wang Jie，Yi Xue，Li Zhanqing. The Second Affiliated Hospital of Xiamen Medical College， Xiamen 361021， China

【Abstract】  Objective  Through literature review and data collection， the influencing factors of ischemia-reperfusion injury （IRI） in rat lung transplantation （LTx） under non drug intervention were analyzed. Methods  The databases of CNKI， Wanfang， VPCS， PubMed and Cochrane were searched from the establishment of the database to May 2021. The related literatures of orthotopic left lung transplantation in rats were collected and the data were extracted. Taking oxygenation index （OI） as the index of lung injury， in which OI=349.095-693.476 was normal， OI>693.476 or o OI<349.095 was abnormal， the influencing factors of lung ischemia-reperfusion injury in rats were analyzed. Results  A total of 19 literatures involving 160 cases of orthotopic left lung transplantation in rats were included. The results of univariate analysis showed that there was no significant difference in the abnormal rate of OI between the groups with or without normal saline pretreatment（P>0.05）.There was significant difference in OI abnormality rate among different rat strains， lung preservation solution， ischemia time and post reperfusion time（P<0.05）. Conclusions  The current evidence shows that different rat strains， donor lung preservation solution， ischemia time and time after reperfusion affect OI， especially lung ischemia time. Targeted measures should be taken to reduce the injury after lung transplantation.

【Key words】    Rats; Lung transplantation; Ischemia reperfusion injury; Oxygenation index

肺移植（lung transplantation，LTx）是患者终末期呼吸衰竭的首选治疗方法，然而，尽管现阶段技术较前有所进展，与其他器官移植相比，其发病率和死亡率仍然很高，术后3天内发生原发性移植功能障碍是主要原因之一，但最主要的是与肺移植后经历的缺血再灌注损伤（ischemia reperfusion injury，IRI）相关，大约20%～35%的移植患者面临肺IRI，增加了免疫排斥反应和肺移植失败的风险[1-4]。

LTx动物模型可以为更好地理解LTx后肺IRI的发生发展机制，并为探讨治疗方案提供了实验基础。目前的LTx模型大部分是通过大鼠进行左肺原位移植，来探索不同药物或者措施下肺移植的病理生理改变，而实验都是在非干预条件下实施。现阶段，非药物干预下大鼠LTx影响因素相关研究报道鲜为少见。现对PubMed等平台检索到的文献资料进行汇总，分析非药物干预下大鼠肺IRI的影响。

1  资料与方法

1.1  文献检索策略

检索中国知网、万方、维普网、 PubMed、Cochrane等数据库，采用主题词和自由词相结合的方式进行检索。主要中文检索词包括：肺移植、缺血再灌注损伤、大鼠。主要英文检索词包括：lung transplantation， grafting， lung and ischemia reperfusion injury OR damage， reperfusion and rat。检索时间为自建库以来至 2021 年 5月。

1.2  文献筛选

1.2.1  纳入标准  文献为中文或英文语种。对照性研究，进行大鼠左肺原位移植;文献中数据为作者本人通过实验获取，非其他文献二次引用所得。

1.2.2  排除标准  实验大鼠有相关缺陷或疾病;或有用药及相应措施处理过;文献为个案报道及综述;进行肺门夹闭的肺缺血再灌注损伤研究;数据不完整，或者不能从原文中获取得到。

1.3  文献质量评价

由3名研究者独立完成检索文献质量评价，当对文献产生歧义时，共同讨论解决。以Cochrane系统评价指导手册推荐的评价标准对纳入文献进行评价，评价结果为低风险、高风险和不清楚，内容如下：①随机序列的产生;②分配序列的隐藏;③所有研究参与者和人员采用盲法;④结果评估的盲法;⑤结果数据的完整性;⑥选择性结局报告;⑦其他偏倚来源。

1.4  资料提取

实验大鼠结局指标常以移植肺再灌注后的氧合指数（oxygenation index， OI），即肺静脉（动脉血）氧分压（PvO2）与吸氧浓度（FiO2）比值、左肺的湿重/干重比值、髓过氧化物酶（MPO）、丙二醛（MDA）、细胞相关因子（如肿瘤坏死因子α、白细胞介素-6、白细胞介素-10）、肺泡灌洗液等指标进行评价。但考虑到不同文献中，测量肺干重的时间及放置温度不一致;检测MPO、MDA、细胞因子及肺泡灌洗液等试剂盒非同一生产厂家，且实验数据单位不一致，不能进行换算，因此仅以各组OI为结局指标。

因人动脉血氧分压（PaO2）指标不适用于大鼠，因此参考梁雪等学者[5]对62只健康大鼠在正常环境，且未吸氧的条件下（FiO2为21%）进行血气分析，其PaO2介于73.31～145.63mmHg，即默认正常OI值为349.095～693.476。

数据提取内容包括第一作者、发表年份、大鼠品系、受体大鼠只数、雌雄、平均体重、供肺保存液、供肺缺血时间及温度、供体或受体大鼠有无操作预处理（包括供体操作前生理盐水注射、受体大鼠再灌注前及再灌注后注射生理盐水）、肺动静脉及支气管吻合方法、再灌注时间以及结局终点的OI。

1.5  统计学处理

本研究采用SPSS 19.0进行计数资料的分析。计数资料两组间率比较采用χ2检验，不满足χ2检验条件的采用Fisher's确切概率法检验。利用大鼠再灌注时间和 OI绘制Kaplan-Meier生存曲线，组间比较采用Log-rank检验;检验标准α=0.05，P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  文献检索结果

根据主题词检索策略初步获得文献 1416篇，最终纳入19篇文献，其中中文 6篇、英文19 篇，见图 1。

2.2  文章的基本特征

纳入研究的一般信息见表1，文献质量评价见图2。

各研究均采用随机对照原则，实验数据完整准确，但在结局指标中，部分文献（唐政[6]、孙浩亮[7]、Zheng[10]、Dreyer[8]、Shimoyama[13]、Almeida[18]、Kuwaki[20]、C.Mülfeld[21]、Kohmoto[24]等人）中，未给出PvO2/FiO2或FiO2的数值，需通过大鼠潮气量、呼吸频率等指标进行二次获取。结局指标采用国际认证的标准方法计算。

研究纳入共160只实验大鼠，均为雄性，其中SD大鼠133只，Wistar大鼠8只，Lewis大鼠19只;平均体重介于225～430g。涉及到5种供肺保存液，如下：低钾右旋糖酐液（low-potassium dextran solution，LPD），110只;Celsior保存液，13只;Euro-collins保存液，8只;生理盐水，16只;University of Wisconsin 保存液（UW），13只。设置器官保存温度均为4℃。冷缺血时间最低1h，最高18h。按不同剂量0.5～2ml的生理盐水进行灌胃、气管内或静脉等方式预处理，其中9篇文献共67只实验大鼠进行预处理：孙浩亮[7]、Almeida[18]等在22只供体操作前分别进行气管及胃灌入;Bellido-Reyes[8]、Reyes[9]等在13只受体大鼠再灌注前通过颈外静脉注射;郭卫刚[12]、薛亮[16]、Gao[17]、Gong[23]等在32 只受体大鼠再灌注后分别通过上腔静脉、股静脉以及气管内干预。所有大鼠供肺均以套管技术吻合到受体的支气管及肺动静脉。吻合后再灌注时间根据不同实验目的而设置，时间介于0.83～48h。