母乳强化剂在早产低出生体重儿中的应用进展

【关键词】  母乳强化剂;早产低出生体重儿;母乳渗透压

中图分类号  R722    文献标识码  A    文章编号  1671-0223（2022）15--04

早产低出生体重儿是一类特殊的群体，指胎龄<37周、体重<2500g的新生儿。近年来随着医学进步，早产低出生体重儿的出生率及存活率大大提高，但由于早产儿成熟度低，早产儿宫外生长迟缓（extra uterine growth restriction， EUGR）的发生也有所升高。充足、自然的营养供给不仅能够帮助早产儿实现短期的体质追赶，还能减少远期神经系统并发症的发生。早产儿母乳营养价值和生物学功能更适合早产儿的需求，其含有的二十二碳六烯酸（DHA）、谷氨酰胺、乳铁蛋白是任何乳制品都不能替代的[1-2]。不仅如此，母乳喂养能够减少支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、早产儿视网膜病变（retinopathy of prematurity，ROP）、新生儿坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）及感染的发生率[3]。但单纯母乳喂养不能满足早产儿矿物质及蛋白质的需要，易导致生长落后及代谢性骨病。母乳强化剂（human milk fortifier，HMF）是国际公认的早产儿喂养的最佳选择，我国《早产儿母乳强化剂使用专家共识》中提出，对于出生体重<1800g的早产儿可使用强化母乳喂养[4]。

1  HMF概述

HMF是多种营养素组合的粉状或液状产品，粉状HMF可在不稀释母乳的前提下强化其营养，是常用的产品。液状HMF相比之下有更丰富的蛋白质及DHA。有研究指出，液态HMF相比粉状HMF对于早产儿生长促进作用明显，但并不增加喂养不耐受的发生，但也有研究表示，液态HMF更易导致早产儿代谢性酸中毒及生长不良[5-7]。HMF除了强化蛋白质，也强化矿物质和维生素，满足早产儿的营养需求。HMF配方已从最初单一营养成分的强化发展到目前多种营养物质的强化，并不断被研发。

2  HMF的必要性

2.1  促进早产儿生长发育

《早产/低出生体重儿喂养建议》及欧洲小儿胃肠、肝病和营养学会（European Society for Pediatric Gastroenterology，Hepatology and Nutrition，ESPGHAN）关于早产儿喂养指南中均认为，早产儿宫外理想生长速率应达到孕晚期胎儿宫内生长速率，且应达到与新生儿相似的体成分及功能状态，即平均体重增长15g·kg-1·d-1，身长增长每周1cm，头围增长每周0.5～1cm。营养支持是早产儿达到理想的生长状态的关键，尤其是蛋白质的供给，ESPGHAN指南推荐，对出生体重<1000g的早产儿蛋白质需求为4.0～4.5g·kg-1·d-1，其中蛋白质与能量比推荐为3.6～4.1g/100kcal，对出生体重1000～1800g的早产儿蛋白质需求为3.5～4.0g·kg-1·d-1，其蛋白质与能量比推荐为4.4～6.0g/100kcal[4，8]。早产母乳中的蛋白质约为2.1g/100kcal，不能满足早产儿生长发育的需要，按标准足量强化后的母乳可提供蛋白质为4.1g/100kcal。李倩倩等[9]通过对109例极低/超低出生体重早产儿的不同喂养方式对比发现，母乳喂养加强化剂早产儿3、6个月的头围、身长均优于人工喂养组。有研究通过强化母乳组和早产配方奶组的对比发现，在体重增长、身长增长、头围方面，强化母乳喂养与早产配方奶的早产儿的生长速度相似，这与国外的研究结果类似[10-11]。

2.2  减少代谢性骨病发生

代谢性骨病的独立危险因素为早产儿，早产儿矿物质储备水平低，不能满足骨骼长度增加的需要，容易出现钙磷代谢紊乱，主要表现为碱性磷酸酶的升高及血磷降低，血清钙降低大多为疾病晚期。早产儿母乳中的磷和钙的平均含量分别是20mg/100kcal和31mg/100kcal。而钙的推荐供给应为100～160mg·kg-1·d-1，磷的供给应60～90 mg·kg-1·d-1[12]。纯母乳喂养早产儿不能满足早产儿钙磷的需要，HMF中的丰富的矿物质能够给予早产儿足够的矿物质储备，以促进骨矿化，减少代谢性骨病的发生。有研究发现，纯母乳喂养早产儿的代谢性骨病发生率为40%，而HMF应用者发生率为16%[13]。

2.3  降低感染风险

有学者根据喂养方式不同分为强化母乳喂养组与早产儿配方奶喂养组，结果发现强化母乳喂养组败血症发生率为11.0%，而配方乳喂养组为20.0%，尽管差异无统计学意义，但也反映了母乳强化喂养的优越性，降低了感染发生的风险[13]。有学者通过比较早产儿配方奶和人乳来源强化剂强化母乳喂养早产儿发现，后者发生NEC及迟发败血症的发生率明显降低[14]。

3  HMF的安全性

3.1  增加母乳渗透压

美国儿科学会推荐胃肠的渗透压不应超过450mOsm/kg（≈400mOsm/L），有学者认为，HMF可增加母乳渗透压，与维生素及其他蛋白添加剂共同使用可能导致胃排空减慢、喂养不耐受及NEC的发生[15]。但仍有学者认为，虽然HMF增加渗透压，但目前常用到的HMF单一使用渗透压均符合要求，尚无证据证实强化剂导致喂养不耐受及NEC[16-17]。此外有学者研究重症监护室使用HMF的患儿中，7例发生了肠道的强化剂结石引发肠梗阻，而引发结石形成的原因尚不清楚，推测与渗透压及钙溶解度改变有关，而此研究只针对单一类型的粉状强化剂，而尚未报道过液体强化剂发生肠梗阻，研究者认为人乳强化剂中理想的钙、蛋白、脂肪酸的肠道可耐受量及理想的制剂形态尚需要研究[18]。

3.2  降低母乳抗菌作用

母乳中含有丰富的乳铁蛋白，可与微生物竞争结合铁，从而抑制微生物的生长繁殖，减少早产儿感染风险，HMF中添加的铁与乳铁蛋白结合降低母乳的抑制作用。有学者将母乳样本分为纯母乳组和铁强化的HMF添加组，通过添加大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌培养24h后，通过计数菌落总数来评价细菌的生长，结果显示铁强化的HMF对大肠杆菌的抑菌作用减弱[19]。但一项随机双盲对照研究通过分析181例体重≤1500g，胎龄≤33周的早产儿显示，强化铁的HMF并不增加败血症和NEC的发生发生率，而强化铁的HMF可降低早产儿输血的发生率[20]。

4  HMF的应用

4.1  开始母乳强化时间

对于HMF添加开始时间及如何添加，目前仍有很大的争议，大部分专家认为，开始强化时间点为早产儿摄入母乳量达到100ml·kg-1·d-1，而有学者认为可以更早添加，尤其是心肾功能不良、慢性肺部疾病等需要限制入液量的早产儿，当奶量达到100ml·kg-1·d-1时应该达到足量强化[21]。有学者通过回顾性研究67例母乳喂养早产儿，显示早强化或快强化对早产儿是安全的，建议在早产儿母乳喂养量达到90ml·kg-1·d-1之前开始添加HMF，足量强化应尽量在3d内完成[22]。但是母乳喂养强化的最佳起始点仍有待进一步研究。

4.2  个体化母乳强化

HMF强化的方式目前分为标准强化、目标性强化及调整性强化。标准性强化指母乳被固定含量的营养成分强化，目前的强化剂产品有不同的规格及形式，营养成分的分类基本相同，而在标准强化模式下提供的能量及蛋白质差异也不大，但其提供的宏量营养素（脂肪、碳水化合物）根据厂家的不同差别却差异巨大。身长、头围、体重增长与蛋白质的摄入量显著相关，而并未发现脂肪及碳水化合物的显著相关性[23]。有学者通过研究43例早产儿发现，在标准强化的母乳基础上额外增加蛋白质使早产儿达到更理想的生长发育[24]。而在3.6g·kg-1·d-1以内的蛋白质供给下并不会影响肾脏功能[25]。母乳中营养成分随着个体、哺乳时间及储藏时间等因素影响而具有明显的差异。此外，目前可使用血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）水平检测早产儿蛋白质的供给是否充足及进行安全性评估。

个体化强化方案主要包括目标性强化和调整性强化，目标性强化指通过分析母乳成分从而予以个体化的母乳强化，保证早产儿的营养需要。通过红外光谱仪分析捐赠人乳发现，脂肪和蛋白质在捐赠人乳中含量降低，实时分析母乳成分可指导强化母乳喂养，从而避免营养供给不足。有学者通过对比目标性强化早产儿和标准强化早产儿发现，如果要达到相同的体重增长，标准强化早产儿需要更多的母乳摄入，目标强化组早产儿体重增长与母乳摄入量呈线性相关，但此现象在标准强化组并未存在，可能与母乳的营养成分含量不同有关，此外，目标强化组并未发生喂养不耐受[26]。但目前的母乳成分分析仪只能精确分析脂肪和蛋白质的含量，并不能分析乳糖和能量。调整性强化是通过测定早产儿BUN来调整强化剂强度，BUN是反映蛋白质摄入的代谢指标。有学者通过研究58例胎龄<32周的早产儿，分为标准强化组和调整强化组，调整强化组通过检测BUN来调整加入蛋白质的量，当BUN<9mg/dl时，再额外加入0.55g/dl的蛋白质，当BUN达到14～20mg/dl时，减少0.55g/dl的蛋白质添加，当BUN>20mg/dl，则停止额外添加蛋白质1周，发现调整强化组早产儿体重、身长及头围增长高于标准强化组，而喂养不耐受在两组之间差异无统计学意义[27]。

4.3  结束母乳强化时间

ESPGHAN建议，对于早产儿加用HMF喂养至少至胎龄40周，甚至可以至胎龄52周（校正年龄3个月），美国家庭医师协会提示，早产儿出院后应加强营养喂养至实现追赶性生长或至校正年龄1岁。我国建议早产儿首选母乳加营养强化剂方式喂养，时间至少至校正年龄3个月，有条件时可至校正年龄1岁。但应结合早产儿营养状况及体格发育的监测指标进行综合判断，充分考虑个体差异后予以调整和指导[28]。

5  小结

综上所述，诸多研究证实HMF可保证早产儿的营养供给，促进早产儿的生长发育，降低感染及代谢性骨病的发生，其安全性也被广大研究证实。HMF在国内的应用时间尚短，其对早产儿远期影响及应用方案的制定尚没有确定，标准强化是基础，个体化强化是HMF今后研究的方向，其在国内的应用仍任重而道远。

6  参考文献

[1] Callen J， Pinelli J.A review of the literature examining the benefits and challenges， incidence and duration， and barriers to breast feeding in preterm infants[J]. Adv Neonatal Care， 2005，5（2）：72-88

[2] 王丹华.关注早产儿的营养与健康—国际早产儿喂养共识解读[J].中国当代儿科杂志，2014，16（7）：664-669.

[3] Hair AB，Peluso AM， Hawthorne KM， et al.Beyond Necrotizing Enterocolitis Prevention： Improving Outcomes with an Exclusive Human Milk-Based Diet[J]. Breastfeed Med， 2016，11（2）：70-74.

[4] 早产儿母乳强化剂使用专家共识工作组，中华新生儿科杂志编辑委员会.早产儿母乳强化剂使用专家共识[J].中华新生儿科杂志（中英文），2019，34（5）：321-328.