常怀希望，期待“新靶点”：验血“追踪”阿尔茨海默病

专家介绍

章 京 浙江大学医学院附属第一医院余杭院区副院长、病理科主任，主任医师，教授、博士研究生导师。中国健康和疾病人脑组织库主任，世界病理学会中国分会秘书长，中国神经科学学会神经退行性疾病分会副主任委员。在国际神经病理学术界享有极高声誉，擅长神经病理（神经肿瘤及神经退行性疾病）。团队在神经退行性疾病早期诊断生物标志物研究与转化应用领域处于国际领先地位，尤其是在外周体液分离和鉴定中枢神经系统来源生物标志物领域更是处于行业引领地位，拥有多项国际、国内专利技术。

我们从无知而来，行走数十载，经历风雨彩虹，懵懂的脑袋里渐渐装满了回忆，最终变成一个个可爱的老爷爷、老奶奶。然而，这个世界上有一种可怕的疾病，它没有病痛，却比病痛更可怕;它像一个橡皮擦，慢慢擦掉一个人的神志，抹平一个人的记忆，最终将人带入无知的黑暗里。它就是阿尔茨海默病。

不容忽视的现状

阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease，简称AD）是一种起病隐匿的进行性发展的神经退行性疾病。近年来，阿尔茨海默病受到了越来越多的公众关注，同时，也是科研领域一直以来努力攻克的难题。

为什么广受关注？也许这一组信息对我们理解这种疾病会有所帮助：全球每3秒钟就新增1位阿尔茨海默病患者;我国阿尔茨海默病患者约有1000万，是全球阿尔茨海默病患者数量最多的国家;患病人群呈年轻化趋势;我国痴呆症患病率每5年增加1倍……这些日益严峻的情况让阿尔茨海默病成为不可忽视的重大公共卫生问题。

然而另外一组数据，可能更会让人紧张：阿尔茨海默病在出现第一个临床症状之前有20—30年的无症状病程;目前没有实质性预防和治疗的有效方法，只有5种药物被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗，但都仅限于缓解症状;我国阿尔茨海默病患者确诊后的生存年限为5.9年……这样的现状，决定了阿尔茨海默病在医学领域成为不得不亟待攻克的病种。

目前我国居民对阿尔茨海默病的认知和重视程度都较低，普遍存在低诊断率（尤其是早期诊断）和低治疗率的现象。在临床诊疗中，由于阿尔茨海默病起病隐匿，发病机制不明确，很多人在患病之初并没有明显症状，当阿尔茨海默病患者出现典型症状时，大部分神经元已出现损伤，由于神经元不能再生，患者已错过最佳治疗时期。

“冰山”之下的顽疾

阿尔茨海默病的发病成因并不是一朝一夕形成的，就像我们只能看到冰山一角，其实水下的冰山庞大到超乎我们的想象。事实上，很多人发现自己或亲人出现认知障碍，待确诊后，患者逐渐变得“六亲不认”及丧失独立生活的能力，这个阶段的阿尔茨海默病患者其实已处于病情的中晚期，很多患者家属只能眼睁睁看着亲人病情逐步加重而束手无策。

除了毁灭一个人的记忆、思维能力外，阿尔茨海默病晚期患者还会丧失行为能力。认知水平的下降导致患者出现智力倒退，精神和运动障碍让患者出现社会功能下降。在这两方面的综合影响下，患者可能出现生活能力下降，需要依赖他人的照护。随着疾病的进展，照护患者投入的精力越来越大，经济负担也越来越重。根据全球流行病学统计以及我国部分地区的流行病学统计推测，我国60岁以上的阿尔茨海默病患者约983万。据专家预测，2050年前后，世界将有1.5亿阿尔茨海默病患者，而中国将会有5000万人患病。一人患病，全家照顾。因此，这不仅是5000万人患病，更是5000万个家庭要背上沉重的负担。《中国阿尔茨海默病报告2021》显示，2015年我国阿尔茨海默病患者的年治疗费用超过万亿元，而到2050年，随着阿尔茨海默病患者的进一步增加，这一数字将增长数倍。

阿尔茨海默病其实有一个黄金干预期，《2019中国阿尔茨海默病患者家庭生存状况调研报告》数据显示，阿尔茨海默病最初就诊时有43.16%的人症状除记忆力下降外没有其他问题。如果在此阶段，能做个“有心人”，尽早发现自己或亲人的异常，及早诊断，积极干预，接受药物治疗，配合改变生活和饮食方式、积极锻炼等，能够大大阻止病情进一步恶化、延缓病情的进程，这对整个家庭来说都是巨大的帮助。

尽管如此，阿尔茨海默病的早期诊断一直是医疗界的一大难题。由于缺乏特异的敏感的早期诊断方式及标准，阿尔茨海默病患者依靠临床症状和影像学指标确诊时，病程已发展至中晚期;对因治疗方面，由于现阶段研究还未明确阿尔茨海默病的病因，临床上尚无有效的药物对因治疗，只能对症治疗缓解患者症状。

既然如此，将探索和制定“早诊”方式和标准作为整个疾病防治体系中的重要“靶点”，似乎包含着医学领域为这种疾病“解扣”的急迫感。

惊喜的“发现”

传统诊断阿尔茨海默病的方法主要有磁共振成像、PET-CT等影像学检查，但因其设备及检查费用昂贵，检查过程复杂耗时，且需要极富经验的影像学医生进行诊断，很难成为筛查方法。

近年来，脑脊液（CSF）相关生物标志物有一定辅助诊断阿尔茨海默病的临床价值，但脑脊液的采集对医务人员专业技术要求高，且患者对于腰穿这一有创、有风险操作接受度低，因此脑脊液相关生物标志物在临床诊断、筛查工作中存在较大困难。

如何能让疾病诊断变得更加快速和方便？是否有其他便捷、精准的方法来尽早确诊阿尔茨海默病呢？浙江大学医学院附属第一医院病理科章京教授及其科研团队一直在尝试，并在最近给出大众一个充满希望的回答。

团队经过十几年的辛苦研究，在神经退行性疾病的生物标志物方面取得了一系列的成果：在国际上首创了从质谱分析筛选到独立平台验证的研究流程，并首创了从外周体液中捕获脑源性外泌体、细胞外囊泡的微创检测技术。

此次，章教授团队发表在顶尖期刊《Alzheimer's & Dementia》上的研究表明，只需抽取疑似患者少量血液，通过检查血液中几项标志物的变化，就可以辅助诊断阿尔茨海默病。具体来说，该研究使用创新性纳米流式检测技术，原创地开发了一种稳定、快速的测定方法，并且发现了一种新型可以用以辅助诊断阿尔茨海默病的标志物——外周血神经来源细胞外囊泡（EVs）相关标志物NMDAR2A。

此次该项研究的意义在于，这种创新性纳米流式检测技术的方法不仅比传统的免疫测定法检测具有更精确的灵敏度、更高效的检测效率，还为快速体液诊断及早期体液诊断临床转化提供了新的技术方法和新的标志物，为阿尔茨海默病早期诊断提供了新的研究思路及方向。

“我们希望这个新的诊断方式能帮助我们尽早发现疾病，并形成预防和干预进展的靶点。”章京教授在形容这个研究的意义时提到，这是一个转折性的“一小步”，但希望能加快整个疾病预防和干预的进度。

在充足准备中期待“新靶点”

自1910年阿尔茨海默病被正式命名以来，在这100多年的时间里，世界各国的专家学者对攻克阿尔茨海默病所做的努力一刻也不曾停歇。但时至今日，即使是经验最丰富的医生，也难免对中晚期患者摇头。几乎不知道病因，几乎无药可医，是面对阿尔茨海默病最为尴尬和棘手的处境。而药物研发的困境，主要源于对该病病因、发病机制尚不完全清楚。

如果距离人类探索疾病发病原因和有效治疗手段还为时尚远，那么，早些发现疾病的存在，或许能为我们提供充分准备的时间和勇气，来面对疾病给生活带来的变化。毕竟，准备充分地“迎接它”，比束手无策地“遭遇它”，更能让人多一些安全感。

1.阿尔茨海默病是可以预防的

越来越多的流行病学研究表明，阿尔茨海默病是可以预防的，有效控制危险因素、合理利用保护因素可以显著降低阿尔茨海默病的发病率。

（1）干预生活方式

·体重管理  年龄在65岁及以下的成年人应通过适当的身体活动、热量摄入和行为计划保持或减轻体重，保持体重指数（BMI）为18.5—24.9。年龄大于65岁的成年人不要让自己太过瘦弱，因为过瘦和阿尔茨海默病发病有关，有体重减轻趋势、年龄大于65岁的老年人要定期检测认知状态。

·体育锻炼  大量证据提示，任何年龄段的运动都对认知功能下降有改善作用。有氧运动可延缓痴呆症的发展，体育锻炼可改善注意力、执行功能和记忆力，还可以促进血管和神经元再生，减少慢性疾病发生的概率。要经常进行体育锻炼，每周至少3次，每次30分钟以上，跑步、打太极拳等都是可以采取的锻炼方法。

·认知促进  益智活动能刺激大脑功能，改善记忆力、注意力和执行功能。认知刺激疗法有多种，比如阅读、下棋、打扑克、唱歌、做手工等都有助于身心健康和认知功能促进。

·戒烟戒酒  吸烟可增加心脑血管疾病的发病概率，引起氧化应激反应，导致脑损伤。酒精会干扰胃肠道对身体所需维生素等营养物质的吸收，会增加痴呆症的发生概率。

·良好睡眠  睡眠过程中，脑脊液循环，可清除大量脑内垃圾物质。

·健康饮食习惯  坚持地中海饮食，可使健康老年人发生痴呆症的风险降低30%—50%。地中海饮食是以新鲜水果蔬菜、干果、鱼肉、蛋奶、橄榄油、茶为主的饮食模式，能使人的认知状态更佳。

·积极参加社会交际活动  老人退休后会感觉和社会脱离，出现孤独感甚至抑郁情绪，长此以往会导致应激、压力与炎症反应等。积极参加社会活动，多接收外界信息，多与亲朋好友沟通，能够建立信心，放松精神，避免焦虑、抑郁等不良情绪。

（2）预防老年慢性病

·远离糖尿病  应通过健康的生活方式远离糖尿病。若患糖尿病，则应通过药物治疗使血糖达标，并密切关注认知能力变化。

·防治高血压  老年人应严格控制血压在正常范围内，健康的生活方式是防治高血压的重要举措。

·警惕脑血管病  通过健康的生活方式或药物来保持心脑血管的良好状态。对于脑卒中患者，尤其是脑出血患者，应仔细监测其认知变化，并采取相关预防措施以保护患者认知功能。

·防止脑外伤  脑外伤和痴呆症发病密切相关，要避免脑外伤发生。

·预防老年衰弱症  通过营养支持和体育锻炼等方式，预防老年衰弱症发生，保持晚年身体健康强壮。

·及时治疗抑郁症  抑郁症已被证实为阿尔茨海默病的独立危险因素，患有抑郁症要及时治疗，避免发展为认知障碍。

·重视听力、视力相关疾病  视力、听力丧失的老年人会自动被外界孤立，大脑接受外界感知觉刺激减少，是引起痴呆症发生的危险因素之一。

2.及早干预的关键在于早期发现

阿尔茨海默病发病隐匿，及早干预的关键在于早期发现。记忆力减退是阿尔茨海默病的主要症状，同时还可能产生语言障碍、时间和空间能力丧失、毫无征兆的精神波动等症状。如果亲人的脾气突然变“古怪”：性情大变、整天疑神疑鬼，或是丢三落四、词不达意……请不要以为这些“只是年纪大的正常现象”，只是“老糊涂”，尽快带他们去医院检查才是最好的解决办法。

3.个性化认知训练可延缓疾病进程

除了药物控制外，阿尔茨海默病患者家属还可以通过以下个性化认知训练来延缓疾病进程。

·生活自理能力训练 首先需要安排一个训练时间表，简化活动细节，给予患者口头、视觉及触觉提示或示范，包括站立、行走训练;打电话、整理床铺、刷牙洗脸、吃饭、穿脱衣服、扣衣服扣子、独立大小便等。

·记忆训练 帮助患者记住所居住的环境、周围的人、最近进行的活动、新近发生的国内外大事和时间等。可利用记忆辅助物，也可利用视、听等设备，如录音、录像配合训练。每日活动安排要从简单到复杂进行训练，或将整个练习分为若干小部分，有计划地训练。

·计算力训练 计算力的损害在疾病进程中，也是非常突出的一个表现。可以为患者设计一些数学小游戏帮助患者训练计算能力，例如用1-100数东西，给数字排序，模拟购物等。

·注意力训练 为患者提供简易的棋牌游戏，如下象棋、跳棋，打麻将、扑克;识别日常用品及人民币;指导患者阅读各种有趣的画报、图书、报纸，根据患者的爱好选择相应的手工操作，如搭积木、拼图、填色、写字、折纸等，提高患者的兴趣及达到训练注意力的目的。

·语言能力训练 多与患者交流，鼓励他们表达自己的想法和感受;也可以给患者读书、念报，再鼓励患者复述，尽量保留其语言能力。

在攻克阿尔茨海默病的艰辛历程中，各路人马都在前赴后继，不断推陈出新。从绝处逢生到争议不断，从屡遭败北到重拾信心，无论最终命运如何，世界各国的专家研究者们都在解决人类重大疾病、减轻家庭社会负担方面做出了巨大的努力。而作为普通人的我们，在面对阿尔茨海默病时，可以迷茫、可以无助，但更该鼓足勇气，用爱和温暖守护记忆，怀一颗虔诚的心，坚信阿尔茨海默病的研究治疗未来可期。

（编辑    王幸）