乳腺癌基因突变与遗传性肿瘤听听专家怎么说

通过基因检测早期发现和治疗肿瘤，已从专业医疗领域逐渐走进人们的视野，对肿瘤防治策略产生了重要而深远的影响。

我国BRCA胚系突变携带者的发生率占总体人群的0.29%～1.10%，这些人如果都接受基因检测，或迟或早会面临以下问题：什么叫遗传性肿瘤？BRCA是一个什么样的基因？这些突变与乳腺癌和卵巢癌有什么关系？这些广受关注的热点问题在媒体甚至专业文献中有不少似是而非的解释，给有关人群带来了许多困惑。为此我专门咨询了资深肿瘤学专家、安徽医科大学第一附属医院陈振东教授，现将他详细而专业的解释整理如下，相信他的答疑解惑会帮助我们更加清晰地了解这些问题。

什么叫遗传性肿瘤？什么叫散发性肿瘤？

遗传性肿瘤是指遗传因素在肿瘤发生发展过程中起主要作用的一类肿瘤。遗传了父母致癌基因的个体，患肿瘤的风险显著增加。遗传因素起次要作用，发生在一般人群的肿瘤称为散发性肿瘤，绝大多数肿瘤属于这一类。

遗传性肿瘤具有以下特点：①患者往往有多个一级亲属（包括患者的父母、子女和同父同母的兄弟姐妹）或二级亲属（包括祖父母和外祖父母、父亲或母亲的兄弟姐妹）患有相同或相关类型的肿瘤，即家族聚集性。②患者通常携带与遗传性肿瘤相关的致癌突变基因。这些基因可以通过家族遗传模式传递给后代。③患者发病年龄往往更早；可能会同时或先后发生多个原发肿瘤，或双侧性或多灶性，例如双侧乳腺癌或多灶性肾细胞癌。④可能出现一些非恶性但表现突出的体征或症状，如皮肤病变、内分泌失调等涉及多个器官系统的综合征。

与BRCA1和BRCA2胚系基因突变相关的乳腺癌、卵巢癌是典型的遗传性肿瘤。此外还有遗传性结直肠癌综合征（错配修复基因MLH1、MSH2等突变引起）、家族性腺瘤性息肉病（APC基因突变引起）、视网膜母细胞瘤（致病基因是RB1）、VHL综合征（VHL基因突变所致，多为遗传性肾癌）、遗传性弥漫性胃癌（CDH1基因突变引起）、甲状腺髓样癌（与RET基因突变有关）。

携带特定致癌突变基因的个体，患肿瘤的风险明显增加，但并不意味着个体一生中注定会发病。因为肿瘤系多基因疾病，其发生发展还需要其他基因协同作用，并且受环境及后天因素的影响。

BRCA是一个什么样的基因？

BRCA基因有BRCA1和BRCA2两种，是英文breast cancer 1和breast cancer 2的缩写，中文多译为乳腺癌基因1和乳腺癌基因2。BRCA1发现于1990年，BRCA2发现于1994年，两者的作用相近但有差异，不加区别的时候可写为BRCA1/2或直接称为BRCA。但在同一个体，BRCA1、BRCA2同时突变者极少。

BRCA1/2是抑制肿瘤生长的重要基因，医学上称为抑癌基因，在人体内扮演“修理工”的角色。正常情况下，人体内每天都可能发生DNA损伤，这些损伤如果得不到及时和适当的修复，就有可能发生基因突变。而BRCA1/2基因编码产生的肿瘤抑制蛋白，则担负着这种修复作用，从而保障遗传信息稳定传承，为细胞的正常分裂、生长保驾护航。如果这两种基因中的任何一种发生突变，其蛋白产物无法发挥其原有功能，受损和有缺陷的DNA在细胞内逐渐积累，最终就会导致细胞的癌变。

BRCA1/2基因突变还要再进一步分为体系突变和胚系突变。体系突变是细胞在癌变过程中获得的，只存在于肿瘤细胞之中，不会遗传给后代。胚系突变存在于生殖细胞（精子细胞或卵母细胞）之中，来源于受精卵，因此有可能遗传给后代。具有胚系突变基因的人称为胚系突变携带者（以下简称为“携带者”），他体内的所有细胞均含有这种突变基因并且伴随其终身。

BRCA1/2突变与乳腺癌有什么关系？

携带者发生乳腺癌和/或卵巢癌的风险显著增加。一般人到70岁时患乳腺癌的风险约为7%，携带者则为45%～85%。按年龄段细分，这些携带者发生乳腺癌的终生风险在30岁前为20%～30%，39岁前为18%，40～49岁为59%，70岁为65%。

BRCA1/2突变与卵巢癌有什么关系？

无卵巢癌家族史的女性，患卵巢癌的终生概率约为1.4%。BRCA1突变基因携带者70岁前发生卵巢癌的风险为39%～46%，高于BRCA2携带者（10%～17%）。

与BRCA1/2突变相关的卵巢癌，诊断时的平均年龄也小于一般人群，但不像乳腺癌那么明显，平均年龄前者为53岁，后者为58岁。在病理学上，此类人群多半是高级别浆液性卵巢癌。

卵巢癌的发生还与家族史有关。健康女性如果有一个一级亲属患病，那么她发生卵巢癌的机会增加到5%；如果有两个或以上的一级亲属患病，发生卵巢癌的机会则进一步上升到7%。

BRCA1/2突变与其他癌症有关系吗？

除了乳腺癌与卵巢癌，携带者患前列腺癌、胰腺癌、子宫内膜癌、结肠癌、恶性黑色素瘤的风险也高于一般人群。

男性乳腺癌中，一般人群终身风险约为0.1%，BRCA2基因突变者为7%～8%，BRCA1基因突变者约为1%。

携带BRCA2胚系突变的男性，约33%在65岁前发生前列腺癌，BRCA1胚系突变携带者发生前列腺癌的风险尚不明确。无论是BRCA1还是BRCA2突变，携带者所患的前列腺癌更具侵袭性，生存结局也更差。

肿瘤中检测到BRCA突变就是胚系突变吗？

不是。乳腺癌、卵巢癌如果有BRCA突变，仍有1/3的可能是体系突变。由于BRCA突变存在于身体的每一个细胞，因此通过血液、唾液、口腔黏膜、毛囊的细胞检测到BRCA突变肯定是胚系突变。与此同时又检测到肿瘤BRCA突变，才能被确诊为BRCA1/2遗传相关性肿瘤。

需要注意的是，和所有的实验室检查一样，基因检测同样存在误报漏报可能。如果对检测结果有疑问，可以申请再次检查。

父母有BRCA1/2胚系突变，子女都会被遗传吗？

不是。父母只有一位携带BRCA1/2胚系突变，下一代获得这种遗传的机会有50%。父母双方均有BRCA1/2胚系突变（这种概率极小），其子女获得遗传的机会有75%。在遗传学上，这种遗传模式称为常染色体显性遗传。绝大多数遗传性肿瘤的发生遵循的都是这种规律。

常染色体显性遗传没有性别倾向性。但由于女性才会有卵巢癌，男性患乳腺癌极少，以致很多人认为BRCA1/2基因突变只传女不传男。事实上，子女的BRCA1/2基因突变可能来自母亲，也可能来自父亲。同样，父母的BRCA1/2基因突变可能遗传给儿子而女儿不被遗传。

有BRCA胚系突变的人注定会在一生中的某个时候发生乳腺癌或卵巢癌吗？

携带者发生乳腺癌和卵巢癌的风险确实远高于一般人，但不是每个携带者在其一生中的某个时刻注定要发生乳腺癌或卵巢癌，基因检测所得的突变结果仅是一种风险提示，这在上文已有介绍。此外，BRCA1/2突变也不是引起乳腺癌、卵巢癌的唯一基因，其他的基因突变（例如TP53、NF1等）也有可能引起。

绝大多数癌症都是遗传因素与环境因素共同作用的结果，遗传性乳腺癌和卵巢癌也不例外。

预防性切除双侧乳腺和输卵管，能一劳永逸地阻止携带者发生癌症吗？

答案是否定的。预防性切除双侧乳腺确实可以减少携带者患乳腺癌的风险，但不可能完全避免乳腺癌的发生，因为乳腺不可能被完全彻底切除，残留的微小乳腺组织仍然有10%的可能发生癌症。与此相应的另一个重要问题是，乳腺癌患者如果被查出有BRCA1/2胚系突变，是否还能做保乳手术，对侧乳腺是否也要预防性切除，医疗界的意见还没有完全统一。

卵巢癌大多发生在输卵管，预防卵巢癌的手术可以是切除双侧输卵管而保留卵巢，但卵巢同样有发生恶性肿瘤的可能。如果将卵巢一并切除以绝后患，势必会使女性过早出现更年期症状。

更加值得重视的是，携带者体内的每个细胞都存在BRCA1/2基因突变，切除乳腺组织和输卵管及卵巢也不可能使她们免于其他部位发生癌症，而且这些癌症可能比乳腺癌、卵巢癌更难对付。

如果实施预防性乳腺或卵巢切除，何时为好？

年轻女性过早手术可能会带来身体和心理上的双重创伤。由于乳腺癌的诊断不难，若能做到定期检查通常能被及时发现，是否预防性切除乳腺并接受乳房重建术，应根据携带者年龄、家族发病情况及意愿而定。有专家认为，即使乳腺癌发生在70岁之后，许多患者仍然可以得到有效的治疗，因之而产生的减寿风险并不大。

卵巢癌的诊断较为困难，预防性双侧输卵管/卵巢切除在医疗界意见较为统一。手术时间的一般建议是：BRCA1胚系突变者在35～40岁时进行，BRCA2突变者在40～45岁时进行。

预防性切除乳腺和输卵管有益无害吗？

尽管预防性切除的手术风险不大，但出现意料之外的并发症（例如伤口愈合困难、再造的乳房外观不及预期、肠粘连甚至粘连性肠梗阻）并非没有可能。

乳房是女性形象和自我认知的重要组成部分。卵巢更是维护女性健康的重要内分泌器官，预防性切除双侧乳房有可能使患者因身体形象改变而产生焦虑、抑郁和缺乏自尊，可能影响性欲、性功能，预防性切除双侧卵巢有可能使患者因激素失衡而过早出现更年期综合征。欲接受此类手术者应充分权衡利弊，术前要和家人、医生讨论以做出理智的决定。

除预防性切除乳腺和输卵管之外，还有什么预防肿瘤的方法吗？

目前还没有什么方法能从根本上预防癌症的发生，与BRCA1/2 相关的遗传咨询和筛查，主要目标是及早发现肿瘤并及时治疗，提高肿瘤治愈率。

他莫昔芬等药物已显示可降低女性乳腺癌的发生率，但对BRCA1/2突变携带者的预防效果仍存在争议。

BRCA1/2突变基因携带者可以生育哺乳吗？

携带BRCA1/2 突变基因的夫妇，有50%的可能性将BRCA1/2突变基因遗传给下一代，怀孕前要考虑到。

辅助生育技术能避免将已知有害基因传递给下一代，但由于有BRCA胚系突变者并不意味着一定会发病，而且随着医学的发展，未来可能会有更好的预防和治疗措施，这种技术尚有争议。如果决定要做，通常是在孕11～14周取绒毛膜，或孕16～22周吸羊水进行遗传检测。若胎儿携带致病基因，可考虑终止妊娠。

如果考虑人工授精，可在试管外受精的早期，受精卵发育到6～8个细胞阶段时，通过显微操作技术，从胚胎中取出1～2个细胞，利用基因检测技术来分析这些细胞是否携带BRCA1/2 基因突变，取没有携带突变的受精卵植入宫腔。

辅助生育技术和人工授精用于预防遗传相关性肿瘤包括乳腺癌和卵巢癌，在我国基本没有开展。

什么样的人群需要BRCA1/2基因检测？

家族中查出有人携带BRCA，有可能让携带者产生挥之不去的负疚感，会对携带者及其直系亲属的学习、就业、婚姻、保险乃至价值观等产生程度不同的影响，因此基因筛查通常是从已知相关癌症患者开始，随后再考虑对直系亲属进行检测。

需要BRCA1/2基因检测的人群，包括有高危因素的乳腺癌和卵巢癌患者、有BRCA1/2胚系突变患者的直系亲属、直系亲属中有BRCA胚系突变者。具体到哪些人需要BRCA1/2基因检测，相关学术组织有详细规定，有需求者可向有关医生咨询。

由于BRCA1/2的检测结果有可能会对携带者产生重大的伦理和社会影响，医生在进行此类检查前，应征得患者及其直系亲属的同意。

BRCA胚系突变者的直系亲属怎样才能早期发现相关肿瘤？

BRCA胚系突变者及其直系亲属，定期做健康检查是早期发现相关肿瘤的重要举措。检查流程及内容因病种和性别而异：

①乳腺。18岁开始进行乳房自我检查。25～29岁每6～12个月体检1次，酌情考虑每年进行磁共振检查1次。30～75岁磁共振及钼靶摄片检查交替进行，每6个月1次。乳房磁共振检查比X线检查和超声检查灵敏度更高。

②卵巢。30～35岁开始进行血清CA125（一种与卵巢癌相关的肿瘤标志物）检测及经阴道超声筛查。

③前列腺。男性从35岁开始进行乳房健康教育和乳房自查，每12个月做1次乳房体检。40岁开始进行前列腺癌筛查。

有BRCA突变的肿瘤患者，治疗模式及治疗效果与无突变者不同吗？

BRCA突变肿瘤患者的治疗模式与同类肿瘤患者没有根本不同，唯一有差别的是，如果病情需要，携带者可以使用聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARP抑制剂），这是一种特殊的抗肿瘤药。另外，BRCA1/2突变的乳腺癌、卵巢癌细胞对顺铂、卡铂和丝裂霉素等更加敏感，可考虑相应的治疗方案。

总之，携带BRCA1/2胚系突变或有某些家族性肿瘤病史者，进行基因检查的目的在于早期发现并及时治疗，帮助已患肿瘤者制订更为合理的治疗方案。医疗界在普及基因筛查知识的同时，应避免商业因素的干扰，客观介绍检查的利弊，帮助公众理性看待BRCA基因检测结果。