食药用菌多糖抗肿瘤机制的研究进展

摘要 肿瘤发病率逐年升高，对人类的危害不容忽视。天然活性物质食药用菌多糖提取工艺成熟，对机体毒副作用小，且具有较高的抗肿瘤药用价值。总结近十年来食药用菌多糖抗肿瘤机制的研究结果，分析了重要食药用菌的抗肿瘤特点、食药用菌抗肿瘤的调控机制及其功效，对多糖作为抗肿瘤纳米药物载体进行了阐述，对促进食药用菌多糖抗肿瘤应用的研究具有指导意义。

关键词食药用菌多糖；肿瘤；调控机制；功效

中图分类号R730.5文献标识码A

文章编号0517-6611（2023）08-0010-06

doi：10.3969/j.issn.0517-6611.2023.08.003开放科学（资源服务）标识码（OSID）：

Research Progress on Antitumor Mechanism of Polysaccharides from Edible and Medicinal Fungus

LIU Xue-juan ZHANG Jie WANG Jing et al（1.College of Life Sciences，Langfang Normal University，Langfang，Hebei 065000;2.Technical Innovation Center for Utilization of Edible and Medicinal Fungi in Hebei Province，Langfang，Hebei 065000;3.Langfang Key Laboratory of Cell Engineering and Application Research，Langfang，Hebei 065000）

AbstractThe incidence of cancer is increasing year by year，and the harm to human beings cannot be ignored.The natural active substance-edible and medicinal fungus polysaccharide possess mature extraction process，which has little toxic and side effects on the body and high anti-tumor medicinal value.This paper summarizes the research results of the anti-tumor mechanism of edible and medicinal fungus polysaccharide in the past ten years，analyzes the anti-tumor characteristics of important edible and medicinal fungus polysaccharide and anti-tumor efficacy，and expounds the use of polysaccharides as anti-tumor nano drug carrier.It has guiding significance for the research on promoting the anti-tumor application of edible and medicinal fungus polysaccharide.

Key wordsEdible and medicinal fungus polysaccharide;Tumor;Manipulation mechanism；Effect

世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布最新数据显示，2020年全球新发癌症1 929万例，死亡996万例，死亡率达51.63%，而中国新发癌症457万例，死亡300万例，居全球之首。因此，癌症逐渐成为威胁人类健康的主要杀手，预防与治疗癌症已上升为我国国家战略，迫在眉睫。

肿瘤是机体在各种致瘤因素的刺激下，局部组织细胞异常增生形成的瘤状物。而癌症起源于上皮组织的恶性肿瘤，细胞分裂几乎不受控制并无限增殖，具有向周围组织侵袭以及向全身各处器官转移的能力，导致机体损伤并最终死亡。肿瘤的发展一般分为5个阶段：①癌前阶段，即每个正常细胞内都存在原癌基因与抑癌基因，当两者相互作用发生失衡，抑癌基因被抑制并且原癌细胞激活，正常细胞最终发生变异；②原位癌阶段，正常细胞发生变异成为癌细胞，通过机体不受控制分裂积聚为肿瘤；③浸润癌阶段，此时癌细胞无限制增殖并与人体正常细胞争夺营养；④转移阶段，俗称癌细胞扩散，症状凸显，很多患者发现肿瘤是在此阶段并已经难以治疗；⑤向远处播散阶段，此时癌细胞开始进入机体其他正常组织，一些器官受到影响，俗称癌症晚期。因此，预防与治疗癌症十分艰难。发现肿瘤后首先可以通过外科手术切除，也可以选择化疗与放疗手段，但化疗药物对人体有很多副作用，损伤正常细胞，长期使用危害很大［1］。相比于放疗、化疗、外科手术等传统的肿瘤治疗方法，天然活性物质中的食药用菌多糖在抗肿瘤方面具有重要意义，而且在人体内几乎没有任何副作用，毒理试验数据显示长期应用很安全，在国际上被称为“生物反应调节物”［2-3］。因此，该研究综述近十年来的研究结果，总结分析食药用菌多糖抗肿瘤的功效及其重要的作用机制，以期对食药用菌多糖抗肿瘤研究提供理论参考并对肿瘤的治疗提供新的思路。

1食药用菌多糖抗肿瘤研究

目前研究比较透彻和广泛的香菇多糖（lentinan，LNT）是一类从优质香菇子实体中提取的有效活性成分，其主要成分是具有分支的β-葡聚糖（β-Glucan，β-G），能够提高人体免疫机能，预防和治疗多种慢性疾病，减轻放疗和化疗的毒性反应等［4-6］。肿瘤免疫逃逸可以使肿瘤细胞避免被免疫系统识别和攻击，从而在体内迅速分裂与增殖，并促进其侵袭和转移，因此，免疫功能与肿瘤的形成与治疗有直接联系。目前，大量实验研究已经证实β-G可以通过有效调节和恢复肿瘤微环境免疫平衡而抑制肿瘤的发生与恶化［7-9］，在众多研究成果中已有部分已经应用于临床治疗。例如，香菇多糖用于治疗消化道恶性肿瘤，在临床上已有研究发现，用单纯化疗与香菇多糖联合化疗2种方法对患者进行治疗，数据分析后证明香菇多糖对于消化道恶性肿瘤有着较为显著的临床疗效［10］；同样，香菇多糖对于肺癌的治疗也有一定的影响，在化疗基础上加用香菇多糖使得患者生存质量大大提升［11］；在香菇多糖治疗恶性肿瘤的临床观察中，发现加用香菇多糖的治疗组能够提高患者的免疫功能，从而提高治疗效果［12］。目前，试验研究已经成功实现将β-G自组装成1D到3D的纳米线、纳米片及纳米管结构［13］，可作为抗癌纳米药物载体的理想选择对象，并具有优良的生物功能性与稳定性（图1）。纳米载体、食用菌多糖与癌症相关的研究受到广泛关注（图2）。

2重要食药用菌多糖的抗肿瘤特点

具有“药食同源”的食用菌以其营养价值高深受人们青睐，因其包含的生物活性物质潜在的功效，将有可能成为新一代的天然功能性保健品，尤其是其生物活性成分多糖，在辅助治疗肿瘤方面具有十分重要的应用。如鳞柄小奥德蘑多糖、灵芝多糖、茯苓多糖、香菇多糖、姬松茸多糖、羊肚菌多糖等。

2.1鳞柄小奥德蘑多糖鳞柄小奥德蘑原产地为中国，其菌柄表面明显存在褐色小鳞片。笔者发现鳞柄小奥德蘑多糖可以通过影响体外培养的巨噬细胞以抑制结直肠腺癌细胞的增殖。通过建立巨噬细胞和结直肠腺癌细胞的体外共培养体系，采用四甲基偶氮唑蓝法测定存活细胞数量，荧光探针法标记细胞内NO的合成，Griess法检测NO的分泌量，双抗体夹心法测定诱导型一氧化氮合成酶、肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-1分泌量，发现鳞柄小奥德蘑多糖可能通过提高巨噬细胞对诱导型一氧化氮合成酶、NO和肿瘤坏死因子-α的合成或分泌，从而抑制结直肠腺癌细胞的增殖、增强巨噬细胞杀伤肿瘤细胞的能力，并降低了共培养体系中结直肠腺癌细胞的数量［14］。

2.2灵芝多糖灵芝是著名的药食两用真菌，为我国传统的名贵中药，药用历史悠久。其化学成分丰富，包括多糖、三萜、多肽、甾醇、核苷酸、脂肪酸、甾体、氨基酸等，其中重要的生物活性成分之一灵芝多糖，存在于担子菌门伞菌纲多孔菌目多孔菌科灵芝属真菌的菌丝体和子实体中，有着抗氧化、抗肿瘤、免疫调节等作用，在临床上应用广泛。李志强等［15］研究灵芝多糖对肺癌细胞A549的作用时，将肺癌细胞设为空白组、药物对照及低、中、高浓度组，用灵芝多糖进行干预并检测其中细胞凋亡蛋白的表达情况。发现灵芝多糖的干预不断延长，高浓度组细胞凋亡率随之增大，说明灵芝多糖能较好地抑制人肺癌的发展与扩散。王成财等［16］以荷膀胱瘤T24细胞小鼠为试验对象，设置对照组、顺铂组、灵芝多糖+顺铂组各10只，以腹腔注射的形式来控制变量，结果发现灵芝多糖能够增强细胞免疫，并且能够调节凋亡基因、AQP1以及AQP3的表达来抑制肿瘤生长。

2.3茯苓多糖茯苓多寄生于松植物的树根上，适应能力强，应用历史长达2 000年。茯苓多糖是茯苓的主要有效成分，具有多种药理作用，包括抗氧化、抗肿瘤、抗炎以及免疫调节等。近代临床及药理研究表明，茯苓多糖具有很好的抗肿瘤作用，具有增强免疫细胞的细胞毒作用，并可以激活机体对肿瘤的免疫监视系统，其机制与激活补体有关。胡康等［17］研究茯苓多糖对人乳腺癌细胞的影响时，发现茯苓多糖能够抑制MDA-MB-231细胞迁移，为茯苓多糖的抗乳腺癌研究提供依据。林丽霞等［18］探究茯苓多糖对胃癌的抑制作用时，通过移植人胃癌细胞的裸鼠作为研究对象，以茯苓多糖的不同剂量作为自变量，对每组小鼠进行给药，观察其肿瘤重量所发生的变化并借此计算抑癌率和肝、脾指数，最终发现茯苓多糖对于人胃癌移植瘤具有明显抑制作用。

2.4香菇多糖香菇为我国最早栽培的药食两用菌，具有多种药理活性。香菇多糖是从优质香菇子实体中提取的有效活性成分，可以作为一种宿主免疫增强剂，它具有抗肿瘤、抗病毒以及免疫调节等作用。其良好的抗肿瘤功效，经过了许多临床与药理研究，得到了较好结果。徐文琴等［19］探讨香菇多糖对乳腺癌的抑制机制时，发现香菇多糖能够使乳腺癌4T1细胞移植瘤小鼠的外周血、肿瘤及脾组织内IL-35表达水平降低，对移植瘤有显著抑制作用。刘亚涛等［20］发现，单纯顺铂治疗的患者与在此基础上联合香菇多糖治疗的患者相比，后者效果更加显著。

2.5姬松茸多糖姬松茸多糖是从姬松茸子实体中提取出来的活性成分，具有良好的药用价值，在抗肿瘤、抗氧化、抗衰老、抗辐射、免疫调节以及降血糖等方面有较好的作用。姬松茸多糖可以迅速有效地减轻化学疗法等传统治疗方法所带来的难受又危险的副作用。Bamba［21］在研究姬松茸多糖提取物对小鼠结肠炎的抑制作用时，发现姬松茸多糖能够减少结肠黏膜组织受到损伤，且能刺激杯状细胞的产生来抑制炎症的发生。冯义伶等［22］分析姬松茸多糖对患有胰腺癌的小鼠代谢作用的影响时，建立小鼠模型并与试验组对照，发现姬松茸多糖能够改善小鼠胰腺癌的情况，提高免疫力。

2.6羊肚菌多糖羊肚菌是羊肚菌科羊肚菌属的真菌，也称羊肚菜、羊蘑等，其味道独特且营养丰富，是一种珍稀药食兼用菌，内含人体需要的多种氨基酸、维生素、矿物质、多糖、脂肪酸化合物、酶类以及有机锗。其中羊肚菌多糖是羊肚菌中能够抑制肿瘤的活性成分，有抑制肿瘤、抗疲劳、抗病毒以及增强机体免疫力的功效。李谣等［23］在研究羊肚菌多糖对乳腺癌细胞的作用时，发现羊肚菌多糖能够使B淋巴细胞瘤-2（Bcl-2）蛋白表达水平降低，而使Bcl-2相关X蛋白表达，后者与前者的比值增加，表现出对乳腺癌的抑制作用。黄瑶［24］对羊肚菌多糖的抗肿瘤机制进行研究时，以S180小鼠为研究对象，发现羊肚菌多糖能够在一定浓度范围内抑制肿瘤细胞增殖的活性，对S180细胞有显著抑制作用。

3食药用菌多糖抗肿瘤的调控机制

肿瘤免疫逃逸可以使肿瘤细胞避免被免疫系统识别和攻击，从而使肿瘤细胞在体内迅速分裂与增殖，并促进其侵袭和转移，因此，免疫功能与肿瘤的形成与治疗有直接联系，通过调节人体的免疫能力预防与治疗肿瘤具有十分重要的意义。天然活性物质中的食药用菌多糖具有“生物反响调理物”的国际称号，可以作为免疫增强剂与免疫激活剂。因此，食用菌多糖可以调节免疫系统来增强抗肿瘤能力，其对免疫系统的影响因素包括细胞因子、免疫细胞与免疫器官。

3.1通过细胞因子增强抗肿瘤能力细胞因子是由免疫细胞和某些非免疫细胞经刺激而合成、分泌的一类具有广泛生物学活性的小分子蛋白质，能够调控免疫应答。食药用菌多糖能够通过调节细胞因子水平来调节免疫系统，继而实现抗肿瘤作用。葛唯佳等［25］在研究杂色云芝酸溶性多糖对H22荷瘤小鼠的抗肿瘤作用试验中，通过空白组与不同剂量的杂色云芝酸溶性多糖组的对照试验分析，发现抑瘤率不仅随着剂量的增加而增大，同时杂色云芝酸溶性多糖组还能改善免疫器官指数，提高血清细胞因子γ-干扰素、肿瘤坏死因子-α的水平，来发挥抗肿瘤作用。刘媛媛等［26］通过研究羟甲基茯苓多糖（CMP）可以增强免疫作用实现抗肿瘤，分析发现CMP对小鼠T淋巴细胞分泌γ-干扰素（IFN-γ）、白细胞介素-10（IL-10）具有重要影响，通过体外观察CMP对T细胞毒性作用，检测IFN-γ、IL-10的含量，发现CMP能够显著提高IFN-γ的水平，降低IL-10的水平，从而增强机体免疫力。吴会清［27］研究灵芝多糖的抗肿瘤作用时，以S180荷瘤小鼠为对象，发现灵芝多糖能够调节血清细胞因子水平，降低脏器指数以增强免疫抑制肿瘤。马高兴［28］在对杏鲍菇多糖（PEP）对肠道免疫功能的研究中，将PEP分离纯化并给患有结肠炎的小鼠灌胃，发现杏鲍菇纯化多糖可显著抑制小鼠结肠炎相关症状。其原因是PEP能够显著提高各脏器指数（包括肝脏、脾脏、胸腺等免疫器官）以及TNF-α、IFN-γ、IL-1、IL-2及IL-6等免疫因子，增强小鼠肠道微环境免疫应答功能。朱薇珊等［29］以非小细胞肺癌合并肺结核患者为研究对象，随机将患者分为化疗组和联合组（化疗+香菇多糖注射）。接受6个月的治疗后，利用SPSS 22.0统计学软件进行数据处理，分析发现联合组患者治疗后，细胞因子IL-2、IFN-γ显著高于化疗组。因此，香菇多糖能够提高免疫细胞因子来增强机体免疫，从而实现治疗效果。姜爽等［30］利用噻唑蓝法计算正常小鼠脾淋巴细胞增殖刺激率，吞噬中性红法检测荷瘤小鼠脾巨噬细胞的活性；随后进行体内抗肿瘤试验，并设置模型组、山慈菇多糖组（低、中、高剂量）、环磷酰胺组，利用流式细胞术以及ELISA法检测荷瘤小鼠脾细胞中T淋巴细胞亚群和血清中细胞因子的含量。经SPSS 16.0统计软件进行数据处理，分析发现山慈菇多糖能够通过提高CD4⁺/CD8⁺比值及白细胞介素-2、肿瘤坏死因子-α、干扰素-γ水平来提升肿瘤抑制作用。刘肖肖等［31］利用流式细胞仪来检测金针菇子实体多糖培养的小鼠脾淋巴细胞CD3⁺/CD25⁺表达水平，CBA试剂盒检测IL-2、IL-4、IL-5、IFN-γ、TNF的分泌量。采用ELISA法检测小鼠骨髓源巨噬细胞IL-6、TNF-α、IL-1β细胞因子的分泌量。通过SPSS 13.0软件对数据进行处理，分析发现金针菇子实体多糖能够显著提高TNF、IFN-γ细胞因子的分泌量，诱导特异性免疫激活，实现肿瘤抑制。张景欣等［32］对恶性肿瘤患者注射香菇多糖注射液并结合化疗，测定其T淋巴细胞亚群及NK细胞的水平，通过对比单纯化疗和化疗基础上联合香菇多糖注射液的治疗结果，发现后者外周血CD3⁺、CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺水平要高于单纯化疗组，因此认为香菇多糖注射液能够提高免疫细胞水平，增强免疫力，保护患者免疫机能。