减肥新“神药”来了？

减肥药之光：从毒液中诞生的新希望

2024年年初，《热辣滚烫》在电影市场爆火，也让“大基数减重”成为舆论热点。“1年减重100斤”自然是夺人眼目的话题，但之所以能引爆舆论，在于大基数减重在公众认知中确非易事，而短时间内大幅减重又往往被认为有损健康。

世界上是否真的存在一种减肥方法，不用痛苦地节食和运动，也能实现手术级的减肥效果呢？这在过去听起来像是天方夜谭，而在GLP-1受体激动剂类药物杀入减肥赛道之后，却好像有了梦想成真的可能。

那么，这个名字听起来颇具神秘感的“GLP-1受体激动剂”到底是何方神圣？这一切还得从生活在美国西南部和墨西哥北部的希拉毒蜥说起。

20世纪70年代末到80年代初，科学界掀起了探索新型肽激素的热潮，科学家们发现了多种影响代谢的肽激素。纽约所罗门·波尔森实验室的年轻研究员约翰·恩（John Eng）在希拉毒蜥的毒液中找到了一种全新的激素，并将其命名为“Exendin-4”。这种激素的神奇之处在于它能够调节希拉毒蜥体内的血糖，保护这种“大胃王”蜥蜴的代谢系统不被自己的暴饮暴食击溃。在此之前，科学家们已经证实肠促胰岛素能够通过刺激人体内胰岛素的分泌来调节血糖，并陆续发现了GIP（胃抑制多肽）和GLP-1（胰高血糖素样肽-1）等多种肠促胰岛素。然而，这种天然的肠促胰岛素在人体内代谢极快，无法持续调节血糖。Exendin-4的特殊在于它的结构与GLP-1相似，具有调节血糖的功能，但不像GLP-1那样容易被DPP-IV（二肽基肽酶-4）所代谢，可以在12小时甚至更长的时间内保持血糖稳定，因此成为了治疗糖尿病的新希望。可惜，这项从毒液中诞生的研究一开始并未受到足够的重视。在约翰·恩博士屡屡碰壁后，阿米林制药终于在1996年买下了他手中的专利，并将开发的GLP-1受体激动剂命名为“艾塞那肽（Exenatide）”。2002年，阿米林制药受到财务危机困扰，礼来公司高价获得了该专利的共同开发权。2005年，艾塞那肽被FDA（美国食品药品监督管理局）批准上市，商品名为“百泌达（Byetta）”，开创了糖尿病治疗的新纪元，并且掀起了GLP-1受体激动剂开发的热潮。目前，市面上主流的GLP-1受体激动剂包括利拉鲁肽（Liraglutide）、度拉糖肽（Dulaglutide）、阿必鲁泰（Albiglutide）、利司那肽（Lixisenatide）、艾塞那肽（Exenatide）、司美格鲁肽（Semaglutide，也称索马鲁肽）和替尔泊肽（Tirzepatide），等等。

在五花八门的肽激素里，丹麦制药商诺和诺德研发的司美格鲁肽脱颖而出，成为破圈的“减肥神药”。事实上，司美格鲁肽和它的诸多前辈类似，一开始都是作为降糖药被批准上市的。2017年12月，司美格鲁肽被FDA批准用于成年Ⅱ型糖尿病患者控制血糖；2021年6月，该药在美国获批减重适应证，被允许用于长期的体重管理；2024年1月26日，司美格鲁肽被国家药品监督管理局批准上市，用于治疗2型糖尿病，成为国内首个获批上市的口服GLP-1受体激动剂；2024年3月8日，司美格鲁肽注射液（商品名为“Wegovy”）被FDA批准用于降低患有心血管疾病和肥胖或超重的成人心血管死亡、心脏病发作和中风的危险；2024年6月，国家药品监督管理局批准司美格鲁肽注射液（商品名为“诺和盈”）在国内的上市申请。

相较于在降糖领域的不温不火，司美格鲁肽在减肥领域可谓异军突起、大放光彩。2022年10月，埃隆·马斯克在社交媒体上回复网友，自己通过注射司美格鲁肽和间歇性断食，减掉了30磅（约13.6千克）的体重。马斯克的站台让已经风靡欧美减肥界的司美格鲁肽知名度更上一层楼，一时间司美格鲁肽成为了“时尚单品”，受到无数名流和网红追捧。根据诺和诺德公布的财报显示，2023年司美格鲁肽销售额合计为212.01亿美元。可以说，司美格鲁肽将原先在行业中游徘徊的诺和诺德一举送上了行业领头羊的地位。同行自然不甘示弱，纷纷在GLP-1受体激动剂赛道发力，礼来公司以利拉鲁肽和新开发的替尔泊肽作为拳头产品，与诺和诺德一同占据了行业前二的位置。尽管这些“减肥神药”的疗效众说纷纭，带来的全新风口和竞争机遇却实实在在改变了整个医药行业的布局。

药红是非多：是神药还是安慰剂？

与过去林林总总的减肥药不同，GLP-1受体激动剂类似药物并非从一开始就针对减重需求所开发，而是在治疗糖尿病和降糖过程中，被发现有显著的减重效果。Ⅱ型糖尿病属于代谢类疾病，患者由于血糖调节功能受阻，往往面临着超重的烦恼，并且很多治疗糖尿病的传统药物也有增重的副作用，因此Ⅱ型糖尿病患者很大概率也是肥胖症患者。在GLP-1受体激动剂用于糖尿病治疗之后，受人关注的不仅是它们的降糖效果，还有它们降低体重的附加作用。制药公司很快抓住商机，让GLP-1受体激动剂转战减肥市场，不出所料大获成功。

人体血糖含量与胰岛素息息相关，司美格鲁肽等GLP-1受体激动剂的作用机制是通过激活人体内的GLP-1受体，以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素的分泌，延缓胃排空，抑制中枢系统的食欲，减少食物摄入量，从而降低血糖。简单来说，这类药物能够“欺骗”我们的大脑已经吃饱了，要少吃点东西，血糖自然也就保持在较低的稳定水准。“管住嘴，迈开腿”是减肥的六字真言，如果我们无法通过自控力来控制热量摄入，那么GLP-1受体激动剂就是强制性帮我们降低食欲，达到控糖的效果。

司美格鲁肽堪称近年来最红的药品，不仅在降糖减重方面大受追捧，还被各项研究证实在治疗心血管疾病、肾病和免疫类疾病方面的积极作用。

2023年11月11日，在费城召开的美国心脏病协会科学年会（AHA）会议公布了关于司美格鲁肽相关研究的新结果，表明单纯肥胖或超重的非糖尿病患者在使用司美格鲁肽超过3年之后，非致死性心肌梗死、致死性脑卒中以及心血管疾病致死风险显著降低20%，平均体重降低9.39%。

2024年5月12日到15日，诺和诺德在意大利威尼斯举办的欧洲肥胖大会（ECO）上公布了两项研究成果，并同步发表于《新英格兰医学杂志（NEJM）》：第一项研究表明司美格鲁肽具有长期的减肥效应；第二项研究成果显示，司美格鲁肽对心血管方面具有保护作用，无论体重是否减轻，司美格鲁肽都能改善心血管预后。司美格鲁肽的长期减重效果也刊登于顶尖的医学期刊《Nature Medicine（自然医学）》上，研究数据显示，司美格鲁肽对非糖尿病的成人超重或肥胖患者的体重减轻疗效持续超过65周，并能维持长达4年，在第208周时，使用司美格鲁肽的实验组患者平均体重下降10.2%、腰围下降7.7厘米、腰高比（腰围除以身高的数值）下降6.9%。2024年5月24日，诺和诺德在第61届欧洲肾脏协会（ERA）的会议上公布了司美格鲁肽3期试验的最新结果，表明与安慰剂相比，司美格鲁肽可以显著降低Ⅱ型糖尿病合并慢性肾病患者的重大不良事件或死亡风险。

此外，一项发表在《自然通讯（Nature Communications）》的真实世界人群调查研究表明，司美格鲁肽有助于戒酒。而针对一般减肥类药物通常伴随的抑郁和自杀倾向等副作用，一项2024年1月发表在《自然医学（Nature Medicine）》上的研究指出，司美格鲁肽的使用与自杀念头的增加无关，实际上还降低了相关风险。

如此看来，司美格鲁肽简直是全能选手，无怪乎能够在厮杀日益激烈的医药领域成为万众瞩目的“神药”。作为竞争对手的替尔泊肽（商品名为“Zepbound”）是礼来公司开发的GLP-1和GIP受体双重激动剂，也颇有后来居上的势头。一项发表在国际顶尖医学期刊《英国医学杂志（BMJ）》的研究显示，北京中医药大学和芝加哥大学的研究人员在对15种GLP-1受体激动剂药物进行综合评价研究后发现，替尔泊肽在血糖控制方面效果优于司美格鲁肽，而诺和诺德开发的CagriSema组合疗法，即将司美格鲁肽与长效胰淀素类似物卡格列肽（Cagrilintide）组合使用，在降低体重方面表现最佳。值得注意的是，该研究也提示了此类药物在胃肠道方面的副作用以及多起追踪报道的不良反应与停药事件。

美与健康，取之有道

司美格鲁肽的爆火再次验证了人们对于减重的痴迷。2024年2月29日，世界卫生组织（WHO）在《柳叶刀》发布的数据显示，全球肥胖总人数超过10亿，同时，儿童和青少年肥胖率飙升，相较于1990年增长了3倍。

在这些触目惊心的数据面前，我们首先应当搞清楚医学意义上“肥胖”和“超重”的定义。WHO将临床意义上的“肥胖”定义为“可能损害健康的异常或过量脂肪堆积”，异常的脂肪堆积，尤其是内脏脂肪和异位脂肪，增加了心血管疾病、糖尿病、肾病和其他慢性疾病的风险。医学界通常采用BMI（身体质量指数，即体重/身高²）来衡量体重是否正常，BMI≥24kg/m²属于“超重”，而BMI≥27kg/m²则属于“肥胖”。此外，腰围也是判断是否肥胖的标准之一，通常而言，亚太地区成年男性腰围超过90厘米，成年女性腰围超过80厘米，已经可以纳入“肥胖”范畴。

通过减轻体重来纠正过量异常脂肪对健康的威胁是降低多种慢性疾病风险的可行手段，研究表明，体重仅下降5%便能够有效改善糖尿病与心血管风险，提高生活质量。减重的方式可以分为三种：第一种是干预生活方式，也就是通过控制饮食、加强锻炼、调整作息来减轻体重，这种方式几乎不产生副作用，但对于临床意义上显著的体重减轻往往见效缓慢、挑战性强；第二种是进行胃旁路手术等减重手术，即通过切除胃部的一部分来抑制食欲和消化，这种方式对体质损害较大，存在并发症等风险，通常只应用于严重的暴食症或者肥胖症患者；第三种则是通过司美格鲁肽等药物减重，这种方式目前分为口服和注射，取得了普遍性的减重效果，但安全性和潜在的副作用仍然有待验证，并且价格高昂，获取不易。

2023年12月，美国克利夫兰医学中心的研究员在《超重（Obesity）》上发表的调查结果显示，能坚持使用司美格鲁肽减肥超过1年的患者人数不足开始时的一半。停药的理由众多，包括副作用严重、价格难以承担、药物供应短缺和处方限制，等等。而一旦停药，患者很容易面临减肥者的噩梦——体重反弹。2021年，一项发表在《美国医学会杂志（JAMA）》的研究便已指出，在使用司美格鲁肽并改变生活方式的68周时间内，大约800名参与者平均体重减轻了17.3%，而停药近一年后的参与者减掉的体重便反弹了约67%。2024年1月，一项面对超过两万名使用司美格鲁肽的患者的调查显示，停药一年后，18%的患者体重100%恢复，甚至变得更胖。

目前，司美格鲁肽等GLP-1受体激动剂类药物的热度逐渐在国内升温，但这种处方类药物的安全性与适用性仍值得商榷，尤其是作为减重疗法，更应该慎之又慎。初步尝试此类药物的人群当前被局限于BMI≥24Kg/m²的超重人群，并且要经过严格的代谢和糖尿病相关检查，通过内分泌医生专业评估之后才能获得司美格鲁肽处方药。对于BMI处于正常范围，仅仅是想要获得更为苗条身材的人群而言，改善生活方式对于塑形的效果绰绰有余，没有必要“跟风”，极有可能给自己造成严重的经济负担并遭受副作用折磨，同时还要承担停药反弹的风险，得不偿失。说到底，美与健康都应取之有道，才能长存。