​糖尿病的亚洲危机与口服革命(603)

（文 / 鲁伊）

( 位于美国弗吉尼亚州的亨廷顿，不少人一日三餐以快餐果腹，热量摄取过剩，静止不动的生活方式，催生了越来越多肥胖者 )

眼睛一眨，3500万之差

3500万人，如果手拉手站在一起，可以绕地球赤道一周，也可以把釜山——第8届国际糖尿病联盟西太平洋地区大会的主办城市填满10次。

这壮观的3500万人，正是本刊记者在现场感觉到的这次亚洲地区最权威的糖尿病学术会议上讨论得最热烈的话题之一——最近公布的两项关于中国糖尿病患病人数的研究之间的数字之差。就在2009年5月，《美国医学联合会杂志》（JAMA）上刚刚发表了一篇以香港中文大学教授陈重娥（Juliana Chan）为首的研究小组对亚洲糖尿病发病状况和趋势进行分析的综述性文章。在这篇题为《亚洲的糖尿病》的文章中，研究人员预测，到2025年，中国的Ⅱ型糖尿病患者总数将达到5927万人，仅次于印度，排名全球第二。“这必定会给中国带来沉重的医疗负担和公共卫生挑战。根据世界经济论坛组织公布的《全球风险评估报告》，这可能会使中国的经济发展速度减缓6%。”陈重娥在接受本刊记者采访时表示。

然而，不到一年时间，在权威性与JAMA等量齐观的《新英格兰医学杂志》上，中日友好医院的杨文英教授便抛出了一个更具爆炸性的数字。根据2007到2008年的抽样调查结果，目前我国20岁以上人群中，男性和女性糖尿病的患病率分别达10.6%和8.8%，总体患病率已达9.7%。由此推算出，中国的糖尿病患者人数已经超过9420万，其中60.7%未得到诊断。“根据我们的调查结果，中国的糖尿病患病率从1994年的2.28%，到2002年的4.5%，再到2009年的9.7%，实现了一个‘华丽的三级跳’。到如今，我们早已‘赶超’印度，成为全球糖尿病第一大国。”杨文英对《三联生活周刊》说。

“几个星期前，《经济学家》杂志刚刚做了个《世纪之争：中国vs印度》的封面报道，里面只讨论了经济和政治领域的问题。现在看来，中印的糖尿病第一大国之争，其激烈程度绝不在其他领域之下。”国际糖尿病研究所（International Diabetes Institute）所长保罗·齐梅特（Paul Zimmet）试图用开玩笑的口吻陈述这一沉重的话题：不管具体数字为何，拥有全球一半糖尿病人的亚洲已经成为无可置疑的全球糖尿病流行中心，他说：“我们以前一直用‘三多’来描述糖尿病的典型症状：多饮，多食，多尿。现在很可以加上第四多：多亚洲人。”

( 香港中文大学教授陈重娥 )

亚洲怎么了？

如果亚洲的糖尿病危机仅仅是因为庞大人口基数所带来的规模效应的话，问题还没有这么严重。但事实上，从十几年前开始，医学界便已发现，亚洲的糖尿病疫情有着许多与欧美显著不同的地域特征。

( 北京大学人民医院糖尿病中心主任纪立农 )

“众多流行病学调查结果显示，与白种人相比，亚洲人罹患糖尿病时的年龄较轻，平均发病年龄要低10岁，体重也比较轻，但胰腺功能衰竭的速度却要快得多。这使得亚洲糖尿病患者的预后显著比欧美人差。”陈重娥对本刊记者指出，“在香港糖尿病注册调查（Hong Kong Diabetes Registry）中，1/3的糖尿病患者会在6年中经历一次严重不良事件，比如死亡、冠心病、心衰、脑卒中和末期肾病等，病人的平均年龄仅有56岁——在亚洲，这个年龄的人，可能是某家公司的CEO，或是某个家庭的顶梁柱。他们的事业和家庭都会因为糖尿病而发生翻天覆地的变化。”

毫无疑问，全球化和城市化带来的生活方式转变，是公认的导致Ⅱ型糖尿病发病率显著增加的重要原因。“全世界都在被‘可乐殖民化’（Coca-Colonialized）。”齐梅特指出，“热量摄取过剩，静止不动的生活方式，催生了越来越多的大胖子，然后便是胰岛素抵抗，糖尿病前期，糖尿病，并发症，一个链条扣着一个链条的恶性循环。”然而，一项始于20年前的研究，却为亚洲糖尿病流行之异常迅猛的态势提供了一个全新的审视角度。

20世纪90年代初，英国南安普顿大学的戴维·巴克尔（David Barker）发现了一个奇怪现象：出生在英格兰和威尔士最贫困地区的人，心脏病和糖尿病的发病率反而全英最高。在对1.5万人的出生体重进行分析研究后，巴克尔发现，那些出生时体重偏轻的婴儿，长大成人后心脏病和糖尿病的发病率均偏高。另一项与之相似的研究则是著名的荷兰研究。“二战”结束时，荷兰西部遭受了严重饥荒，每日配给口粮所能提供的热量仅为400～800卡路里。后来的追踪调查表明，那些在饥荒年代受孕出生的孩子，Ⅱ型糖尿病和心血管疾病的发病率都显著高于他们的上一代和下一代。

为什么出身贫困的人反而易受所谓“富贵病”的困扰？对这种现象的分析和解释催生了“巴克尔假说”：怀孕期间子宫内营养供应不足，预示着胎儿出生后将会面对一个物质匮乏的世界。在此种情况下，能量会优先分配给最重要的器官大脑，其他部位如心脏、肾和胰腺等则会成为牺牲品。此外，胎儿的体内基因也会改变其表达方式，使他出生后能适应一个能量供应相对不足的外部环境。然而，一旦社会经济状况发生急剧转变，能量供应不再成为问题，这种来自怀胎九月时的宫内准备与自我调整，便反而会成为健康的“阿喀琉斯之踵”。

如此便不难解释，为什么Ⅱ型糖尿病在亚洲的发病率急速增长，会首先呈现于经济先一步腾飞的日本、新加坡以及中国台湾地区，随后又转移到近10年中开始崛起的印度和中国。这一代亚洲糖尿病患者孕育之时，绝大多数亚洲国家仍处于农业社会，膳食结构以低热量、低脂肪的植物性食物为主。但在他们年龄增长的过程中，来自西方的饮食文化和生活方式却伴随经济发展如急风暴雨般席卷而来，以大城市为据点迅速扩散，取代延续数千年的亚洲传统。代价，便是一代以前无古人后无来者的速度飞奔着进入糖尿病患者队伍的中年人和青年人。如果以在很久以前便经历了这种经济腾飞和生活方式转型的欧美发达国家的现有模式来对亚洲的现状和未来做出预测，低估，几乎不可避免。而这，很可能便是那3500万数字之差的源头。

新问题，新答案

根据“中国糖尿病调查”所公布的数据，每4个中国人中，便有1个患有糖尿病或属于糖尿病前期。而与杨文英同属中日友好医院的李光伟所进行的20年追踪调查则表明，如果不进行饮食习惯、行为方式或药物干预，20年后，93%的糖尿病前期患者会发展为糖尿病，而即使是干预组，也有80%难逃糖尿病的最终来临。

“糖尿病本身‘沉默杀手’的特性，加上亚洲来势汹汹的流行疫情，使得国际糖尿病学界不得不考虑改变策略。”美国堪萨斯大学医学院糖尿病研究所主任戴维·罗宾斯（David Robins）告诉本刊记者，“那便是更早加以治疗，更好地对各类血糖指标加以控制。”这样做，可以将因糖尿病引发的眼部病变风险减少76%，肾病风险减少50%，神经系统疾病减少60%，更可以显著降低心脏大血管病变的危险。而这种新的更积极的治疗和预防策略，又在呼唤一种“可以长期使用、对心脏无副作用、不会增加体重”的新型药物。

如果仅从此次釜山大会的议程来看，二肽基肽酶（缩写为DPP-4）抑制剂类药物，无疑是此种新型药物的最佳候选。与几年前在糖尿病治疗领域大出风头的胰高糖素样肽（缩写为GLP-1）激动剂类药物一样，DPP-4类药物的作用机理，也指向肠促胰素（Incretins）——进食后肠道细胞分泌的一类激素。人体产生的胰岛素中有60%源于肠促胰素的作用，它就像一个“指挥官”，在感知到血糖升高时向胰腺发出指令，增加胰岛素的分泌，从而维持血糖恒定。但有趣的是，两个被关注最多的肠促胰素——小肠K细胞分泌的促胰岛素多肽（GIP）和L细胞分泌的GLP-1——却与DPP-4是一对欢喜冤家。当GIP和GLP-1被分泌出来时，DPP-4便会冲出来对它们“拦腰一刀”，截断它们的分子链，令其失效。

“与传统的促进胰岛素分泌的药物不同，肠促胰素类药物是葡萄糖依赖性的，也就是说，只有在血糖升高时，它才开动马力工作。”中国人民解放军总医院内分泌科教授潘长玉告诉本刊记者，“所以低血糖风险很小。”这能显著改善患者的药物依从性，实现对血糖的持久稳定控制，而不至于因反复用药停药而令血糖忽上忽下。

在肠促胰素类药物研发的第一个阶段，关注度更多地集中在GLP-1的方向上，即通过补充外源性的GLP-1，来增加胰岛素分泌。两大传统糖尿病治疗领域的制药业巨头——礼来和诺和诺德，便分别在几年前推出重磅炸弹式的GLP-1类似物药物艾塞纳肽和利拉鲁肽。然而，这一先发制人的治疗手段，却在近两年中，受到了DPP-4抑制剂类药物的迅猛冲击。后一类药物的作用机制，是抑制DPP-4的分泌，从而延缓自体分泌的肠促胰素——既包括GIP也包括GLP-1——的降解速度，令其可以在更长时间里发挥作用。这就像在工厂的流水线上，即便不增加工人数量，但通过延长有效工作时间，依然可以起到增产的效果。

殊途同归的两类药物，本应难分轩轾。而事实上，如果单纯以降糖效果来评判，由于GLP-1激动剂类药物可以刺激分泌更多胰岛素，而DPP-4抑制剂类药物却不能改变人体分泌肠促胰素的总量，前者还要更胜一筹。但是，默克、诺华、百时美施贵宝、阿斯利康、勃林格殷格翰等全球制药业巨头，却纷纷选择押宝DPP-4抑制剂这一方向，仅在过去3年内，便有磷酸西他列汀、维格列汀、沙格列汀三种药物在美国上市，第四种利拉利汀也即将通过审批。而与以往在欧美上市相当长一段时间才进入亚洲市场的其他药物不同，几大公司也几乎从一开始就将亚洲作为DPP-4抑制剂类新药的主要战场。此次第8届国际糖尿病联盟西太平洋地区大会的会场，几乎成了几种DPP-4抑制剂类药物大展拳脚的舞台。

更耐人寻味的是，以往产品线中并不以糖尿病类药物见长的阿斯利康和勃林格殷格翰，也选择以DPP-4抑制剂类药物进军糖尿病治疗领域。而阿斯利康与百时美施贵宝的战略合作——2007年1月，两家公司宣布，将在日本以外的全球市场共同推广沙格列汀，而与之相关的研发费用也将由双方分担，这与以往制药公司间划分区域市场的常见合作形式截然不同——也使得此种药物成为迄今为止降糖药中唯一一个由两家全球制药巨头联合销售推广的药物。

为什么降糖效果与已有药物相比似乎较弱的DPP-4抑制剂类药物反而会受到如此青睐？加拿大多伦多大学糖尿病中心主任丹尼尔·德鲁克（Daniel Drucker），给出了一个以往较少为人提及的原因——给药方式。他说：“直到目前为止，GLP-1激动剂类药物还只能以注射形式给药，但DPP-4抑制剂类药物却是口服药。这使得它特别适合亚洲的特殊情况。”

口服革命

什么是亚洲的特殊情况？最好的例子，或许是拜耳公司生产的α-葡萄糖苷酶抑制剂类药物阿卡波糖。这种降糖药的作用机制，是抑制小肠黏膜上皮细胞分泌的α-葡萄糖苷酶，延缓碳水化合物的吸收，从而显著降低餐后血糖。

由于降糖效果与已有药物相比较弱，而且伴有一些不严重但却恼人的副作用——腹胀、腹泻和排气，阿卡波糖在欧美市场上的表现一直不甚理想。然而，在中国，这种一日三次、饭时服用的药物却一枝独秀，上市后迅速占据了口服降糖药市场的老大地位。2008年，仅此一种药物的销售额便占了中国口服降糖药销售额的37%，而拜耳公司在中国市场上的突出表现，也很大程度上倚仗于阿卡波糖。

一直以来，糖尿病治疗领域的专家对阿卡波糖在中国的非典型流行大惑不解，甚至认为是背后市场营销的作用。但是，拜耳先灵医药首席执行官安德雷斯·费比（Andereas Fibig）此前在接受本刊记者采访时曾指出：“阿卡波糖的成功正说明，根据中国患者的特性度身定做的适合未被满足的医疗需求的药物，能够在市场上收到巨大的回报。拜耳先灵的总部也因此决定，在未来的战略发展中更多地考虑来自东方的因素。”在糖尿病治疗领域，阿卡波糖的“东方亲和力”固然在于东方人以碳水化合物为主的传统膳食结构，但同样重要的，却是它的另外两个特性：口服，总体副作用小。

“由于医护人员与总人口之比显著低于发达国家，一些在欧美行之有效的治疗手段在亚洲存在先天的推广和使用障碍，比如胰岛素。”德鲁克说。注射，即使是在有新一代胰岛素笔辅助的前提下，依然对患者本身有相当高的要求。更何况，即便不考虑到高昂的费用问题，在糖尿病初期并发症尚不明显的情况下，很少有人愿意长期接受繁复的治疗。“我的岳母就是一名糖尿病患者，她总是向我抱怨，每天早上打一针长效基础胰岛素，然后吃饭时再打餐时胰岛素，跟踪血糖指标，小心翼翼地提防低血糖，那是多么的麻烦。很多人因此拒绝或中断治疗。”德鲁克说。

即使是在欧美，也不是所有的糖尿病患者都像德鲁克的岳母一样，幸运地拥有一个深知糖尿病巨大潜在危险的专家亲戚。而在中国，“只有1/3的糖尿病患者得到诊断，在这1/3的确诊病人中，血糖达标率也仅有1/3”。杨文英说。血糖不达标，无法将糖化血红蛋白值控制在推荐的7%以内，一个重要原因就是患者的依从性不好。

“中国的胰岛素使用率依然很低，现有的几类口服药也各有其问题。”北京大学人民医院糖尿病中心主任纪立农在大会报告中说。二甲双胍有胃肠道反应，可能出现罕见的乳酸性酸中毒；磺脲类药物低血糖风险高，且伴有体重增加；以文迪雅为代表的胰岛素增敏剂因可能导致心衰、心肌缺血的严重副作用而被撤市；α-葡萄糖苷酶抑制剂也有胃肠道反应。

与之相对照，目前却并未观察到DPP-4抑制剂类药物有类似的不良反应。而且，因为可以做到每日仅需服用一次，能与现有降糖药物安全配伍，价格也显著低于胰岛素补充疗法和GLP-1激动剂疗法，DPP-4抑制剂类药物在亚洲这个新兴糖尿病流行中心的优越性立时显现。

然而，与其将DPP-4抑制剂类药物此时此刻的大放异彩定义为“肠促胰素类药物的革命”（Incretins Reform），毋宁说，它是这场针对亚洲糖尿病危机的新战役中的排头兵。而这场战争的标志性特征，在于“口服”。

事实上，就在DPP-4类药物风头正盛之时，另一种全新机制的药物——Ⅱ型钠葡萄糖转运子（缩写为SGLT-2）抑制剂类药物，已然蓄势待发。“正常人的尿液中不会排出糖分，但每一天，约有162克葡萄糖随体液进入肾脏细胞。负责将这些糖分吸收再利用的，便是肾脏中的钠葡萄糖转运子（SGLT）。”纪立农解释道，“SGLT-2负责90%的糖分回收，SGLT-1负责剩下的10%。”新的SGLT-2抑制剂类药物的机制，便是抑制SGLT-2对尿液中葡萄糖的再吸收，使糖从尿液中排出，以此达到降低血糖的目的。百时美施贵宝与阿斯利康手上的第二颗重磅炸弹Dapagliflozin，便是SGLT-2抑制剂类药物。据医药行业分析师指出，两家制药巨头对这种被简称为“Dapa”的药物其实寄予了更高期望，而在战略布局上，已经上市的沙格列汀相形之下不过是抢占市场的一步棋而已。

而在此次大会上，日本东京大学医学院糖尿病与代谢疾病系门胁孝（Takashi Kadowaki）教授关于脂联素（Adiponectin）研究进展的报告，更令人嗅到另一个糖尿病治疗的里程碑式突破。门胁孝指出，由脂肪细胞分泌的脂联素具有胰岛素增敏效果。肥胖者体内的脂联素和脂联素受体均会减少，而连锁反应的结果，便是胰岛素抵抗和糖尿病。日本的研究小组已经找出了一种能够刺激脂联素分泌并使脂联素受体增敏的成分ARA-1，它的一个神奇的效果，是可以增加对运动的耐受性，等于双管齐下，在胰腺功能还未完全受损的糖尿病前期便入手实现积极有效的干预。

这两种未来药物的共同点？都是口服药。

“随着医学界对糖尿病认识的逐步深入，针对不同作用靶点，诸如肠道、肝脏、胰腺、大脑、肌肉、脂肪、肾脏等部位的糖尿病药物渐有遍地开花之势，而人们也意识到，糖尿病是一种复杂的、渐进性的疾病，没有一个一劳永逸的解决方案。评价标准只能以持久有效控制血糖达标为准。”戴维·罗宾斯表示。保罗·齐梅特则断言：“肠促胰素类药物不是神奇子弹（Magic Bullet），未来也不太可能出现这样的神奇子弹。但在亚洲，一种可以有效降低血糖、减少低血糖风险、不增加体重、可以长期服用、耐受性好、长期安全性好的口服药，却会在对抗糖尿病这一新的‘世纪之疫’中起到极其重要的作用。”■ 亚洲革命糖尿病口服危机