SGLT2i与糖尿病肾病患者血清hs-CRP、RBP关系的研究进展

【关键词】 钠- 葡萄糖共转运蛋白2 抑制剂；糖尿病肾病；超敏C 反应蛋白；视黄醇结合蛋白

中图分类号 R587.2 文献标识码 A 文章编号 1671-0223（2024）01-1-05

2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是一种因胰岛素分泌相对不足或者胰岛素抵抗导致血糖升高的内分泌系统疾病。我国是糖尿病大国，且糖尿病的发病率逐年升高。近十余年来，随着国内外医疗与科技水平的发展，降糖药物的研发取得了重大进展，多种新型降糖药物陆续上市，其中，钠- 葡萄糖共转运蛋白2 抑制剂（sodium-glucose cotransporter 2inhibitor，SGLT2i）、二肽基肽酶4 抑制剂、胰高血糖素样肽1 受体激动剂已被证实除降糖作用外，还具有肾脏保护作用，并被相关临床指南或专家共识推荐。多项大型临床试验表明，SGLT2i 在有效降低T2DM患者血糖的同时，还能延缓肾脏疾病进展，甚至在单纯慢性肾脏病患者中也表现出良好疗效[1-3]。本文结合了国内外最新指南以及临床试验，分析新型降糖药物SGLT2i 在T2DM 患者肾脏方面的获益，以期为临床更好地应用新型降糖药物提供参考。

1 糖尿病肾病的发病机制

糖尿病肾病（diabetic kidney disease，DKD） 是糖尿病最严重的微血管并发症之一，是引起终末期肾病的首要原因，也是导致糖尿病患者死亡的重要因素之一[4]。DKD 的病理改变以系膜增殖、肾小球肥大、细胞外基质沉积和肾小球基底膜增厚为特征，最终会导致肾小球硬化和肾衰竭。临床上，DKD 主要以持续的蛋白尿和（或）肾小球滤过率进行性下降为特征。DKD 的发病机制十分复杂且尚未明确，可能与多因素共同作用相关，目前普遍认为氧化应激、炎症和自噬是其主要发病机制[5]。大量临床研究表明，高血糖、高血压等是DKD 的危险因素，而降糖治疗可以有效延缓T2DM 患者DKD 的发生和发展。

2 超敏C 反应蛋白与DKD

C 反应蛋白是由肝脏合成的用于保护身体的急性时相反应蛋白，具有激活补体，调节吞噬细胞功能，清除损伤、坏死组织和外来病原体的作用。C 反应蛋白被公认为是最有价值的急性时相反应蛋白，其水平升高可以提示多种炎症事件的发生，准确率高且结果并不受性别、年龄等因素的干扰[6]。

临床上采用超敏感方法检测到的C 反应蛋白被称为超敏C 反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）。血清hs-CRP 作为一项急性炎症反应指标，可以快速诱导炎症因子的局部聚集，使得炎症反应得以加强。越来越多的证据证明，炎症在DKD 的发生、发展中起重要作用。有研究显示，血清hs-CRP 水平会随着糖尿病病程的进展不断升高，该过程会破坏肾小管上皮细胞的完整性，损伤近端小管及远端小管，进而影响肾脏的重吸收功能；同时也会引发肾小球膜细胞增殖，使肾小球滤过膜的通透性增大，进而损伤肾血管细胞[7-9]。因此，血清hs-CRP 在DKD 的早期诊断和病情分析中具有重要的临床价值，并与糖尿病患者的病情严重程度、病程以及预后密切相关。

3 视黄醇结合蛋白与DKD

视黄醇结合蛋白（retinol-binding protein，RBP）是一种低分子量的亲脂载体蛋白，主要在肝脏和脂肪组织中表达。RBP 的生理作用是将视黄醇从肝脏转运到外周组织。生理情况下，RBP 单体经肾小球自由滤过后，绝大多数可以被近端肾小管重吸收和分解利用，因此个体尿液中RBP 含量极低。当肾小管的重吸收功能和肾小球的滤过功能发生障碍时，血液和尿液中的RBP 浓度就会增高[10]。有学者研究发现[11]，在DKD 早期，即患者处于正常蛋白尿时期，尿液中RBP 浓度已升高。因此，RBP 也可作为肾小管早期受损的重要标志蛋白。

此外，RBP 也是一种脂肪因子，其不仅参与机体脂代谢紊乱和胰岛素抵抗，还可导致机体炎症因子水平升高，在糖尿病和肥胖患者中均呈现高表达。研究表明，RBP 与胰岛素抵抗之间存在关联，以多种方式影响胰岛素抵抗[12-13]。RBP 可通过胰岛素受体底物-Ras 蛋白- 丝裂原活化蛋白激酶信号传导通路，明显降低磷脂酰肌醇-3- 激酶的活性，抑制胰岛素受体底物-1 的酪氨酸磷酸化，从而影响葡萄糖转运蛋白4 介导的葡萄糖转运，进而参与T2DM 的胰岛素抵抗过程[14]。

4 SGLT2i 的降糖机制

生理情况下，人体内的葡萄糖通过肝脏和肾脏代谢。肾脏在葡萄糖稳态平衡中起着十分重要的作用。在24h 内，健康成人肾滤出的葡萄糖为160 ～ 180 g，由于肾的重吸收作用，99% 的葡萄糖会被肾小管重新吸收和利用[15]。葡萄糖进入细胞需要两种膜相关转运蛋白：SGLT1 和SGLT2。SGLT1 是一种高亲和力、低容量的葡萄糖转运体，主要表达于小肠和肾近曲小管S3 段；而SGLT2 是一种低亲和力、高容量的葡萄糖转运体，主要表达于肾近曲小管的S1 段。80% ～ 90% 的葡萄糖通过SGLT2 进行重吸收，其余的10% ～ 20% 由SGLT1 执行[16]。由于SGLT1 仅负责10% ～ 20% 肾脏葡萄糖的重吸收，且在抑制SGLT1 后个体可能会出现葡萄糖和半乳糖吸收不良，进而出现严重的胃肠道反应。因此，进一步研究高选择性的SGLT2i 对糖尿病的治疗具有重要意义。

SGLT2i 通过作用于近曲小管的SGLT2，抑制近曲小管对葡萄糖的重吸收，进而降低肾脏的葡萄糖阈值，同时增加尿糖排泄，发挥降血糖作用。随着血糖浓度和滤过的葡萄糖负荷的降低，SGLT2i 引起的糖尿也会减少，从而在很大程度上降低低血糖的风险。临床研究表明，SGLT2i 不仅可以改善空腹血糖，对餐后血糖的控制也有帮助。此外，SGLT2i 可以通过降低血糖浓度减轻高糖毒性，这对改善胰岛β 细胞功能、提高胰岛素敏感性也有一定的作用[17]。

5 SGLT2i 对肾脏的保护作用

除降糖作用外，SGLT2i 的肾脏保护作用在国际上受到了广泛的关注[18-20]。DAPA-CKD[21] 研究因开创性结果引起了全球学者的关注，它是首个对SGLT2i 治疗CKD 2 ～ 4 期患者（无论是否合并糖尿病）肾脏终点的研究。该研究结果首次证明，达格列净使全因死亡风险下降31%，延长了CKD 患者进入终末期肾脏病的时间达6.6 年。但其具体机制尚不明确，目前的研究涉及修复管球反馈，降低肾小球压力、改善炎症/ 纤维化、降低肾脏负荷，改善缺氧、抑制肾素-血管紧张素- 醛固酮系统激活等方面[22]。

5.1 SGLT2i 与hs-CRP

炎症反应在DKD的发生发展过程中起关键作用。在DKD 患者中，单核细胞和巨噬细胞会聚集到肾脏，增加肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素（interleukin，IL）-1、IL-6、单核细胞趋化因子-1（monocyte chemotactic protein1，MCP-1）等细胞因子的释放，CRP 快速诱导炎症因子的局部聚集，使得炎症反应得以加强，从而加重肾脏损伤。MCP-1 在肾小球及肾小管中均有表达，可通过招募炎性细胞促进炎性因子分泌，与肾脏组织损伤密切相关[23-24]。TNF-α 也是重要的促炎因子，可刺激系膜细胞增殖和表达黏附因子，并减少细胞外基质的降解，进而加剧肾脏纤维化。IL-6 是一种具有多种生物活性的炎症因子，可通过促进脂质氧化加剧胰岛素抵抗，且可刺激肾小球系膜产生氧自由基进而增加氧化脂质代谢产物的产生，增加肾小球基底膜的通透性而使蛋白尿的产生增加[25]。

研究证实，恩格列净和达格列净可以降低糖尿病小鼠血液循环中IL-6、TNF-α、MCP-1 以及CRP 水平，发挥抗炎作用[26]。因此，SGLT2i 可能通过减轻炎症反应，从而发挥肾脏保护作用。

5.2 SGLT2i 与RBP

人体的能量摄入与能量消耗之间处于动态平衡状态。当能量摄入大于能量消耗即能量正平衡时，可导致脂肪堆积而引起肥胖。人体长期的异位脂肪堆积或肥胖通过增加组织细胞线粒体内超氧化物的形成、增强氧化应激反应、干扰抗氧化相关代谢酶等途径，降低人体组织对胰岛素的敏感性，导致胰岛素抵抗[27-28]，而胰岛素抵抗是T2DM 的主要病理机制。随着病程进展，T2DM 患者常出现胰岛素抵抗加重，使得血糖异常；而糖脂代谢失衡又会进一步引起胰岛β 细胞功能减退，进而加速病情的进展。因此，在T2DM 患者的治疗中，保护胰岛β 细胞功能与减轻胰岛素抵抗尤为重要。

RBP 是一种较受关注的新型脂肪因子，研究表明，RBP 与肥胖、胰岛素抵抗、T2DM 及心血管动脉粥样硬化的发病密切相关[29]。RBP 可通过干扰胰岛素信号通路，诱导炎症反应，参与胰岛素抵抗、DKD 的发生发展[14]。SGLT2i 可使体脂及内脏脂肪减少，进而减轻胰岛素抵抗、改善代谢紊乱[30]。而SGLT2i 可以降低DKD 患者血清中RBP 水平[31]，证实了其对肾脏的保护作用以及对胰岛素抵抗的抑制作用。

6 SGLT2i 的其他获益

SGLT2i 具有改善血糖和独立于降糖之外的肾脏保护作用，此外，SGLT2i 还具有减重的作用。在T2DM 的综合管理中，重要环节之一就是控制体重的达标。2020 版《中国2 型糖尿病防治指南》建议超重和肥胖的T2DM 患者在3 ～ 6 个月内减轻体重的5% ～ 10%。生活方式干预是减轻体重的基石，此外，部分降糖药物也具有不同程度的减重效果，SGLT2i也位列其中。一项纳入了8710 例T2DM 患者的荟萃分析显示SGLT2i 可以平均降低患者体重2.01 kg（1.83 ～ 2.18kg）[30]，说明SGLT2i 具有减重方面的获益。

我国约有60% 的T2DM 患者同时伴有高血压，美国的一项糖尿病前瞻性研究结果显示，当T2DM 患者平均收缩压降低10mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）时，患者心肌梗死、微血管并发症、糖尿病相关并发症及死亡风险分别降低11%、13%、12% 和15%[30]，因此T2DM 患者治疗也要注重血压管理，从而降低心血管疾病风险及病死率。一项纳入27 项随机对照试验包含12960 例患者的荟萃分析显示，SGLT2i 可使T2DM患者收缩压降低4mmHg，舒张压降低1.6mmHg，且不会导致体位性低血压[32]。

有研究显示[33]，血清尿酸参与糖尿病的整个发病过程，伴有高胰岛素血症的糖尿病患者血清尿酸水平偏高，机体糖脂代谢紊乱加重。高尿酸血症可加重胰岛素抵抗，增加氧化应激、损伤血管内皮功能，进而引起血管炎症反应，导致糖尿病慢性并发症尤其是心血管并发症和DKD 发生。已有研究证实了SGLT2i在降糖的同时兼具降尿酸作用[34]。

DAPA-HF 是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究，评估标准疗法基础上加用达格列净（10mg/d）对比安慰剂的疗效和安全性差异，纳入了4744 名平均年龄为66 岁的受试者，均为射血分数降低（左心室射血分数≤ 40%）的伴或不伴T2DM 的心力衰竭患者。结果显示，与安慰剂组相比，达格列净使心血管死亡风险降低18%，心力衰竭恶化风险降低30%。此项研究在心力衰竭治疗领域具有里程碑式的意义，开拓了降糖药物在心力衰竭治疗中的新篇章[35]。

7 SGLT2i 的不良反应

SGLT2i 作为一类新型的非胰岛素依赖性口服降糖药物，虽然在治疗T2DM 患者中具有改善血糖、减轻体重、降低血压等作用，但也会引起一些不良反应[36]。SGLT2i 治疗中最常见的不良反应是泌尿系统和生殖系统的感染，其多为轻、中度感染，且口服或外用抗菌药物治疗有效。此外，SGLT2i 治疗过程中还可能会引起酮症酸中毒、血容量降低和急性肾损伤的发生，但发生率较低。这些不良反应均需及时处理，否则会引起严重后果。同时，对于使用SGLT2i 治疗的患者还要加强监测，尽可能减少此类事件的发生。

8 结语

综上所述，SGLT2i 是一类具有全新作用机制的口服降糖药物，对T2DM 患者的治疗至关重要。其降糖疗效确切，单药治疗时低血糖风险极低，可减轻体重、降低血压、降低尿酸、提高胰岛素敏感性，并具有心血管和肾脏保护作用，在一定程度上弥补了其他降糖药的不足，应用前景广阔。测定T2DM 患者血清中hs-CRP、RBP 水平可以辅助早期筛查DKD，也为评估SGLT2i 疗效提供了更多的选择。早期合理地应用SGLT2i 对防止DKD 的发生与发展及改善患者预后尤为重要。尽管最初SGLT2i 只被当作降糖药物使用，但其作用已不仅仅局限于对血糖的改善。随着科技与医疗水平的不断提高，SGLT2i 在临床上的应用将会越来越广泛。