急性缺血性脑卒中静脉溶栓患者血压管理的研究进展

【摘要】  缺血性脑卒中急性期常伴有血压升高和血压变异性异常，合理管控血压是影响患者预后的重要措施。国内外指南对缺血性脑卒中静脉溶栓患者允许的最高血压阈值相近，然而是否需要强化降压、最佳目标血压范围等问题尚存在较大争议，对血压变异性未引起足够重视。研究将对最新的急性缺血性脑卒中（AIS）血压管理指南及临床研究进行综述，以期为AIS静脉溶栓患者的血压管理临床实践提供理论依据。

【关键词】  急性缺血性脑卒中；静脉溶栓；血压/血压变异性；血压昼夜节律

中图分类号  R743.3    文献标识码  A    文章编号  1671-0223（2023）07--04

脑卒中是导致我国居民死亡的首要病因，现患病人数高居世界首位，其中70%～80％为急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS）[1-2]。在溶栓时间窗内给予重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）静脉溶栓是有充分循证医学证据的有效治疗措施[3]。高血压是导致脑卒中的首位独立危险因素，亦是影响卒中预后的重要因素[1]。接受rt-PA静脉溶栓治疗的AIS患者围溶栓期血压水平过高、过低或血压变异性（blood pressure variability，BPV）异常与不良预后有关，探索理想的血压管理策略一直是AIS急性期治疗相关研究的热点。本文拟对AIS静脉溶栓患者急性期的血压管理进行综述，以供临床参考。

1  AIS患者急性期血压变化及其对预后的影响

1.1  血压水平的变化及其对预后的影响

约70％的AIS急性期患者出现血压升高，包括病前无高血压史的患者亦可出现血压短暂升高[4]。多项研究发现卒中后升高的血压具有“短期内升高、持续一段时间后缓慢下降”的特点。王惠等[5]发现AIS发病后升高的血压在72h内呈逐渐降低趋势。张燕平等[6]发现AIS发病后升高的血压在血压调控机制下会在24h内逐渐下降并于第4天开始稳定；如无血压调控机制则在36h内下降，从第5天开始稳定。Fukuda等[7]发现大部分AIS患者第2～4天血压开始下降，约2/3的患者7d内基本恢复至卒中前基线水平。引起AIS急性期血压升高的常见原因有疼痛、焦虑、躁动、颅内压升高、意识障碍和高血压史等[8]。近年来进一步的研究发现AIS急性期血压水平升高可能与侧支循环及血管再通情况有关，如Jiang等[9]在一项回顾性研究中发现AIS急性期血压升高更常见于侧支循环较好的人群，洪澜等[10]发现基线舒张压升高与低灌注区域减少即侧支循环改善有关，Maud等[11]研究还发现血管成功再通可缩短AIS患者血压升高持续的时间，而在血管再通失败情况下血压升高的时间可能持续更久。

AIS急性期低血压较少见，通常由急性冠脉综合征、心律失常、心力衰竭、大动脉炎、主动脉夹层等系统性疾病引起[8，12]。对于AIS静脉溶栓后患者出现血压“骤降”的现象[13]，研究发现可能提示溶栓后血管再通，其原因可能是血管再通后机体不再需要代偿性的升高血压以维持脑灌注，因此，血压会自动下降，但还需要更多大样本随机对照试验进一步研究溶栓后血压“骤降”与血管再通之间的关系。

此外，血压还与脑血流灌注及脑血管形态有关，生理状态下当平均动脉压处于50～150mmHg时，颅内小动脉及毛细血管能代偿性舒缩以维持适宜的脑灌注压[14]。发生卒中后，梗死区域脑灌注压更易受到外周血压的影响，当血压过高超过脑血流调节上限时可导致脑血管过度扩张或脑水肿加重，甚至出现出血转化[15]；当血压过低时则脑灌注不足，增加缺血半暗带低灌注风险，可能出现梗死灶扩大或新发梗死，最终导致神经功能恶化[16]。Bangalore等[4]在一项大样本研究中发现AIS急性期血压与短期预后存在“J”型或“U”型关系，即收缩压过低（<120mmHg）或过高（>200mmHg）均与不良预后有关；对于静脉溶栓患者，收缩压越高发生症状性脑出血的风险越大。Ouyang等[17]在HeadPoST研究中发现血压和卒中不良预后之间的非线性“J”型关系明显，低收缩压患者的死亡等严重不良事件风险较高，功能预后较差。以上研究均提示临床医师在AIS降压治疗过程中既要避免血压过高带来的出血转化风险，又要兼顾保持合适的脑灌注压以避免低灌注。

1.2  BPV的变化及其对预后的影响

BPV是反映机体血压在单位时间内波动性大小的指标，是神经-内分泌系统和外界刺激等多种因素互相作用的结果[18-19]。大量研究发现，AIS患者急性期血压波动显著，BPV普遍升高[19-20]。引起卒中后急性高血压反应的原因包括长期慢性高血压及卒中后相关应激反应（如躁动、紧张、焦虑、疼痛等）等。血压昼夜节律是BPV的特殊类型，反映血压24h的昼夜变化，生理状态下一般夜间睡眠时收缩压及舒张压较日间下降10%～20％，呈杓型波动曲线[19]。这种生理性的血压昼夜节律对机体适应活动和保护心、脑等靶器官功能具有重要作用。研究发现AIS后可出现血压昼夜节律减弱或消失，杓型血压节律显著下降，而非杓型血压和反杓型血压节律显著升高[21]。血压昼夜节律受生物钟相关基因调控，目前AIS导致血压昼夜节律紊乱的具体病理机制尚不清楚，可能涉及夜间交感神经抑制减弱、体内激素水平紊乱以及岛状皮质受累等[21-22]。

既往研究发现BPV与血压调节能力、动脉粥样硬化、血管顺应性等有关，与AIS的发生及其预后关系密切。BPV升高即血压波动增大时，血流动力学不稳定，易在血管分叉处产生较大剪切力，破坏血管内皮，产生炎性因子损害血管壁，形成微血栓，增加AIS发生风险[23]；卒中发生后BPV剧烈波动易出现大脑灌注不足或过度灌注，显著增加侧支血管闭塞、脑水肿、出血转化等风险[19]。而当AIS患者发生血压昼夜节律紊乱时，心、脑、肾等靶器官失去原本具有保护作用的血压昼夜节律，异常的血压昼夜节律加重动脉粥样硬化及血管内皮受损，加重靶器官损害[24]。

2  AIS急性期血压管理

2.1  血压目标管理

近年来国内外指南针对AIS静脉溶栓患者血压目标值管理均给出了推荐意见。《中国脑卒中防治指导规范2021》推荐溶栓治疗前需将血压控制在收缩压<180mmHg，舒张压<105mmHg（Ⅰ类推荐，B级证据），卒中后低血压应积极寻找和处理病因，必要时可补液纠正低血容量[8]。《AHA/ASA急性缺血性卒中早期管理指南2019》推荐在溶栓前血压降为收缩压<185mmHg，舒张压<110mmHg（ⅠB-NR）[25]。《英国NICE指南：大于16岁人群卒中和短暂性脑缺血发作的诊断和初期管理2019》推荐对拟行静脉溶栓的患者，血压应降至185/110mmHg或更低[26]。《欧洲卒中组织ESO急性缺血性卒中和脑出血的血压管理2021》指出对于接受静脉溶栓患者，无论是否机械取栓，建议用药前血压控制在185/110mmHg以下，用药后血压控制在180/105mmHg以下，并在注射rt-PA后24h内维持血压，不推荐使用特定的降压药（证据等级：非常低；推荐强度：弱）[27]。

综上所述，目前国内外最新指南对静脉溶栓设定的血压目标值相近，然而只给出了允许的最高血压阈值而没有明确下限，临床实践中不少学者认为该血压目标值可能过于宽泛，即使血压控制低于180/105mmHg，出血转化等不良事件仍可能发生，由于缺乏高级别的循证证据，对于是否需要强化降压、最佳目标血压范围等临床实践中亟待解决的问题尚存在较大争议。Gill等[28]研究发现溶栓后24h时收缩压的下降与溶栓后24h美国国立卫生研究院卒中量表评分的改善呈一定的线性关系：收缩压每降低10mmHg，美国国立卫生研究院卒中量表评分降低0.51分，溶栓治疗后收缩压恢复到正常水平与更佳的早期神经系统改善有关。Wu等[29]发现溶栓后收缩压是预测中国AIS静脉溶栓患者功能预后的指标，溶栓后收缩压低于159.5mmHg与良好预后有关。唐逸等[30]发现AIS患者溶栓后颅内出血等风险随围溶栓期收缩压降低而下降，适中的血压（收缩压130.00～147.99mmHg、舒张压76.20～90.79mmHg）有利于患者溶栓后神经功能改善。Lei等[31]在一项Meta分析中发现当基线收缩压在一定范围内时，较低的收缩压与较好的预后及较低的颅内出血发生率呈正相关。虽然上述各项研究中最佳目标血压范围不一致，但均提示早期强化降压相对于国内外指南推荐的标准降压更有利于改善AIS静脉溶栓患者的预后。然而亦有不少研究发现积极降压与预后及不良事件风险无明显相关关系，如周生奎等[32]在一项随机对照研究中发现积极降压组（溶栓1h内将收缩压降至130～140mmHg并维持72h）相对于标准降压组（收缩压控制<180mmHg且至少保持72h），溶栓后7、28、90d两组预后无明显统计学差异，同时两组患者死亡率或出血转化率亦无明显差异；Wang等[33]在一项针对轻中度AIS静脉溶栓患者的研究中发现急性期强化降压并不能明显降低颅内出血发生率及90d预后。最近公布的ENCHANTED研究结果发现早期降压治疗是安全的，可显著降低颅内出血的发生率，但未改善患者预后[34]。由于各研究患者纳入标准、降压时机及设定降压目标值、终点事件设定等存在异质性，未来还需更多大型随机对照试验进一步明确强化降压与AIS静脉溶栓预后的关系，以探索最佳目标血压范围。

2.2  BPV管理

相对于基线血压或血压平均值，国内外指南对AIS静脉溶栓患者BPV管理尚未给予足够重视，对如何评估BPV及降低BPV的措施等缺乏高级别的指导意见。动态血压监测是检测BPV的唯一方法[35]，BPV根据监测时长分为：①超短期BPV：每次心搏之间的血压变异；②短期BPV：24h内的血压变异；③中期BPV：连续数日或数周的血压变异；④长期BPV：数月及长期随访过程中的血压变异[19]。目前国内外研究多关注评估短期BPV与AIS静脉溶栓患者预后的关系。在一项Meta分析中明敬峰等[36]发现AIS静脉溶栓后短时BPV增高与转归不良、出血转化和有症状颅内出血相关，Katsanos等[37]发现溶栓后短期脉压变异性与预后不良或死亡相关。大部分学者认为短时BPV与AIS溶栓患者不良预后有关，是独立于血压平均值之外的危险因素[19]。针对超过24h以上的中长期BPV与AIS静脉溶栓患者预后关系的研究较少，未来临床实践需要关注更长时程的BPV以明确中长期BPV与AIS静脉溶栓患者预后的关系。

根据夜间血压下降幅度，血压昼夜节律可分为生理性的杓型血压（>10％～20％）及病理性的超杓型血压（>20％）、非杓型血压（0～10％）和反杓型血压（<0％，平均夜间收缩压高于平均白天收缩压）[35]。通常AIS后杓型血压的患者预后良好，而血压昼夜节律紊乱的患者预后大多不良。李健[38]研究发现AIS患者血压昼夜节律异常提示靶器官损伤和不良预后，非勺型和反勺型与预后和靶器官损伤呈正相关，葛建等[39]发现反杓型血压节律与卒中和心血管事件发作相关。最近有研究发现AIS静脉溶栓后出血转化风险似乎具有类似血压昼夜节律的特征，在一项纳入70篇文献的系统评价中Stan等[40]发现静脉溶栓治疗后的AIS患者在6：00～12：00出血转化发生率最高，18：00～00：00最低，为AIS溶栓治疗血压干预提供了可能潜在靶点。

针对降低异常BPV的措施，《缺血性脑卒中住院患者血压变异性管理上海专家建议》[19]建议对于AIS急性期血管再通治疗的患者，应尽早进行动态血压监测下的BPV评估及病理类型识别，之后根据病情需要选择不同的血压测量方法及频次；在药物治疗上，提倡使用长效的抗高血压药物及联合用药，并根据动态血压监测结果调整降压药方案。《中国动态血压监测指南2020》[35]建议根据患者的血压昼夜节律类型分层管理，对于非杓型和反杓型血压节律的患者，宜加强夜间血压控制，而对于超杓型血压节律的高血压患者，应注意避免夜间血压过度下降可能带来的缺血性心脑血管事件风险。