呕吐毒素致肠道毒性的研究进展

作者: 毛小晓 江津津 万红霞 贾强

摘 要:呕吐毒素(Deoxynivalenol,DON)是一种由镰刀菌产生的霉菌毒素,在粮食作物(小麦、大麦、玉米和大米)和动物饲料中常被检出。由于DON的高稳定性和广泛污染性,其对动物和人类肠道健康构成了严重威胁。本文概述了DON的肠道特异性毒性和防治措施,以期降低粮食与饲料中DON的污染,为科研人员全面把握DON毒性及其对肠道健康的影响提供坚实依据。

关键词:呕吐毒素;肠道毒性;营养干预;解毒策略

Research Progress on Intestinal Toxicity Caused by Deoxynivalenol

MAO Xiaoxiao, JIANG Jinjin, WAN Hongxia, JIA Qiang

(School of Food and Health, Guangzhou City Polytechnic, Guangzhou 510000, China)

Abstract: Deoxynivalenol (DON) is a fungal toxin produced by Fusarium and is commonly detected in food crops (wheat, barley, corn, and rice) and animal feed. Due to its high stability and widespread pollution, DON poses a serious threat to the intestinal health of animals and humans. This article provides an overview of the intestinal specific toxicity and prevention measures of DON, in order to reduce the pollution of DON in food and feed, and provide a solid basis for researchers to comprehensively grasp the toxicity of DON and its impact on intestinal health.

Keywords: deoxynivalenol; intestinal toxicity; nutritional intervention; detoxification strategy

呕吐毒素(Deoxynivalenol,DON)是一种由镰刀菌产生的次级代谢产物,化学性质稳定,在食品加工及热处理中难以被破坏,容易通过食物链在人体内富集。DON主要污染动物饲料和谷物,包括小麦、大麦、玉米和大米等粮食作物,这些作物在全球范围内均有广泛种植,因此DON污染具有全球性特点[1]。目前,DON污染问题已引起国内外相关人员的广泛关注,其对食品安全和动物健康的潜在威胁不容忽视。DON的毒性作用涉及多个组织器官,包括肠道系统、免疫系统、神经系统等,尤其对肠道具有特异性毒性[2]。本文综述DON致肠道毒性的机制和解毒策略,旨在为相关人员提供科学依据。

1 DON致肠道毒性的机制

1.1 肠道吸收和代谢

DON在肠道中的吸收和代谢是其发挥毒性作用的重要环节。DON在肠道上皮细胞中的转运主要依赖于浓度梯度,其在肠道中的吸收机制涉及被动扩散[3]。DON在肠道上皮细胞中积累和吸收效率受多种因素影响,包括肠道pH值、温度和存在的其他化合物。DON的肠道吸收和代谢效率在不同肠段之间差异显著,主要与肠道内细菌的定植以及消化道不同部位的pH值差异有关,小肠pH值通常较低,有利于某些细菌的生长,而大肠的pH值相对较高,适合其他类型的细菌定植[4]。此外,由于pH值不同,小肠还有利于某些营养物质的溶解和吸收,大肠则可能会影响DON等毒素的生物利用度[5]。这些研究结果表明,DON在肠道中的吸收和代谢主要受肠道结构和功能等多种因素的影响,包括肠道微生物群的组成和代谢活动。

1.2 肠道屏障损伤

肠道屏障主要由机械屏障、生物屏障和免疫屏障等组成。DON对肠道机械屏障的破坏主要体现在对肠道上皮细胞紧密连接蛋白[如闭锁小带蛋白-1(Zonula Occludens-1,ZO-1)、Claudin等)]的影响,会导致肠道屏障通透性增加。对经含DON饲料喂食的小猪肠道样本进行研究,发现肠道通透性增加,且空肠Claudin蛋白的表达降低[6]。肠道通过肠上皮细胞快速增殖和再生来维持其机械屏障的更新和修复。研究表明,在低浓度DON胁迫下,肠道干细胞的活力和蛋白表达受到明显抑制,导致肠道干细胞数量显著减少[7]。肠道菌群构成肠道的生物屏障,它们在生物体消化吸收、免疫、神经调节中发挥着关键作用。对断奶仔猪喂养含DON饲料,并进行相关实验,结果发现处理组仔猪小肠微生物种群结构与对照组微生物种群结构存在显著差异,主要表现为菌群失调,其中对肠道消化吸收有益的共生菌数量明显减少[8]。此外,有研究表明,长期摄入DON会导致肠道免疫功能改变,表现为调节性B细胞和调节性T细胞的招募,以及肠道淋巴结中树突状细胞的激活,从而增加对食物过敏原的敏感性[9]。

1.3 免疫反应与炎症

在体内和体外研究中发现,免疫细胞对DON表现出极高的敏感性。DON暴露会导致免疫刺激、炎症反应、免疫抑制等效应。研究表明,单核巨噬细胞对DON高度敏感,用低剂量的DON就能刺激巨噬细胞分泌炎症因子,如白细胞介素(Interleukin,IL)-1β、IL-6和肿瘤坏死因子-α(Tumor Necrosis Factor-α,TNF-α)等[10]。低剂量DON除了有直接刺激作用外,还会增强细胞因子/细菌成分对巨噬细胞的刺激作用。高剂量的DON则对巨噬细胞活化(细胞因子分泌、吞噬作用、细菌杀灭)具有抑制作用,并能诱导其凋亡[11]。此外,DON对淋巴细胞的增殖和分化功能有重要影响,尤其是在高浓度DON胁迫下,B细胞的存活率会显著下降,并且对免疫球蛋白G(Immunogiobulin G,IgG)和免疫球蛋白M(Immunogiobulin M,IgM)的分泌产生抑制作用[12]。另外,DON还会影响T细胞的功能,可通过改变细胞因子的分泌和细胞表面标志物的表达来调节T细胞的分化。DON暴露会导致肠道炎症细胞的招募和激活,显著增加肠道组织中炎症因子的水平。研究表明,DON通过影响细胞因子的表达,促进肠道内的免疫反应,导致更严重的肠道炎症,这种炎症反应不仅影响肠道的健康,还可能导致全身性反应,增加感染的风险[13]。以上结果表明,DON通过诱导免疫反应和炎症,进一步加剧肠道损伤,对肠道健康构成严重威胁。

1.4 细胞信号通路与基因表达

DON引发的肠道毒性机制与一系列基因表达活动紧密相关,这些基因涉及细胞自噬、细胞凋亡及细胞焦亡等细胞生命过程,而这些过程又受到复杂细胞信号通路的精密调控。研究发现,DON通过激活P38蛋白激酶(Mitogen-Activated Protein Kinase,MAPK)信号通路,影响调节细胞周期相关蛋白的表达,诱导细胞周期停滞[14]。还有研究发现,DON能诱导正常IPEC-J2细胞发生自噬,且kappa B抑制因子激酶(Inhibitor of kappa B Kinase,IKK)和单磷酸腺苷激活的蛋白激酶(Adenosine 5’-Monophosphate-Activated Protein Kinase,AMPK)信号通路在DON诱导自噬中起重要作用[15]。DON诱导细胞凋亡是其肠道毒性的重要机制之一。研究表明,DON能增加凋亡相关蛋白[如含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(Cysteinyl aspartate specific proteinase,Caspase)-3和Caspase-9]的表达,诱导细胞凋亡[16]。在小肠上皮细胞中,DON的暴露导致细胞内活性氧(Reactive Oxygen Species,ROS)含量增加,激活内源性凋亡途径,促进细胞凋亡发生[17]。研究表明,DON通过激活NLRP3炎症小体,促进细胞焦亡相关基因的表达,如IL-1β和IL-18,从而引发肠道细胞的炎

症反应[18]。

2 DON的营养干预与解毒策略

2.1 营养干预

近年来,通过营养干预缓解DON引起的肠道毒性的相关研究受到广泛关注。黄芩苷和盐酸小檗碱等中药提取物对DON引起的肠道毒性显示出显著的效果。黄芩苷是一种从黄芩中提取的黄酮类化合物,具有抗炎、抗氧化和抗病毒等多种生物活性。研究表明,黄芩苷能通过抑制核因子κB/丝裂原活化蛋白激酶(Nuclear Factor kappa-B/Mitogen-Activated Protein Kinase,NF-κB/MAPK)信号通路,减少DON诱导的炎症因子的表达,从而减轻肠道炎症反应[19]。仔猪膳食中添加黄芩苷化合物可减轻DON引起的炎症反应,并调节DON引起仔猪的食欲调节激素和生长轴激素的异常分泌[20]。此外,黄芩苷还可以通过增强抗氧化酶(如SOD)的活性,减轻DON引起的氧化应激损伤,并增强猪对营养的吸收[21]。盐酸小檗碱是一种从黄连中提取的生物碱,具有抗菌、抗炎和降血糖等多种药理作用。研究表明,盐酸小檗碱能改善DON引起的猪仔肠道炎症、免疫抑制和氧化应激等毒性。此外,盐酸小檗碱能通过抑制肠道上皮细胞的凋亡和紧密连接蛋白(如ZO-1)的降解,从而减轻DON引起的肠道屏障损伤[22]。这些研究表明,黄芩苷和盐酸小檗碱等中药提取物在缓解DON肠道毒性方面具有潜在的应用价值。

2.2 物理与化学脱毒

密度筛选和研磨是常用的物理脱毒方法。密度筛选可以有效去除受DON污染的轻质谷物,从而降低整体DON含量。研磨则通过破坏谷物的结构,使DON更容易被去除。DON具有易溶于水和极性溶剂的特性,因此水和有机溶剂的混合液能够有效提取、浓缩和分离DON,进而达到污染谷物脱毒的目的[23]。在物理脱毒中,常用的吸附剂有蒙脱石、活性炭等,这些材料均具有多孔隙、比表面积大的特点。研究显示,在污染物质中加入2.5 mg蒙脱石时,其对DON的吸附率可达35%[24]。电子束辐照是一种新兴的物理脱毒方法,使用电子束辐照对污染谷物进行照射处理,能有效破坏DON的化学结构,从而降低其毒性[25]。化学试剂处理是另一种常用的脱毒方法,主要是基于化学反应将DON转化为无毒或低毒的化合物。研究显示,对含DON的样品进行碳酸钠水溶液和热处理8 d,大麦中DON的含量接近零水平[26]。臭氧作为半衰期较短的一种强氧化剂,在空气中能迅速转化为氧气且无残留,是一种理想的脱毒氧化剂。研究表明,臭氧可以破坏DON分子结构中的双键,用14.50 mg·L-1的臭氧对10.76 μg·mL-1的DON进行处理后,在15 min内,DON的降解率为97.95%[27]。其他一些化学试剂如氨水、过氧化氢等也可以有效降解DON,从而降低其毒性。这些物理和化学脱毒方法在实际应用中具有一定的效果,但也存在一些局限性,如处理成本高、食品品质下降等。

2.3 生物脱毒

生物脱毒是近年来的研究热点,其原理是通过微生物和酶制剂的吸附和降解作用,降低DON的含量。研究发现,某些微生物如乳酸菌、酵母菌等具有较强的DON吸附能力,可以通过细胞壁上的多糖和蛋白质与DON结合,从而减少其在肠道中的吸收[28]。此外,某些微生物还可通过分泌特定的酶类将DON转化为无毒或低毒的代谢物。例如,有研究人员从土壤中分离的D-G15菌株被发现能够有效降解DON,其可将DON转化为3-keto-DON和3-epi-DON等代谢产物,这些产物的毒性显著低于原始DON[29]。另外,从湖水中分离的KSM1菌株具有代谢DON的能力,其可将DON降解为16-HDON,从而大大降低DON的毒性[30]。研究表明,某些细菌在厌氧条件下能够通过去环氧化反应将DON转化为更安全的形式[31]。利用基因技术构建高效表达工程菌,获得高效专一降解毒素的纯酶,是霉菌毒素脱毒的另一种方式。目前,已有研究人员利用重组技术在酵母中表达DON降解酶基因,并成功获得高活性的酶,这些酶在粮食脱毒处理中表现出良好的去毒效果[32]。以上研究可为开发新型生物脱毒剂提供理论基础和技术支持。然而,生物脱毒方法在实际应用中仍面临一些挑战,如微生物和酶的稳定性、降解效率等问题仍需进一步研究和解决。

3 展望

DON是一种广泛污染粮食和饲料的霉菌毒素,其对肠道健康的威胁已受到业界的广泛关注。本文概述了DON致肠道毒性的机制研究进展,并探讨了营养干预与解毒策略。当前研究已表明DON可通过多种途径影响肠道健康,其在肠道中的高吸收率和分布,使得肠道组织成为被首要攻击的目标。DON通过破坏肠道上皮细胞的紧密连接蛋白,增加肠道屏障的通透性,导致肠道屏障功能受损。同时,DON通过诱导炎症和免疫反应,进一步加剧肠道损伤。另外,DON引发的肠道毒性机制与一系列基因表达活动紧密相关,这些基因涉及细胞自噬、细胞凋亡及细胞焦亡等细胞生命过程的信号通路。尽管大量研究揭示DON致肠道毒性的机制,但仍存在许多问题和挑战,未来研究应重点关注以下几个方面内容。①深入解析DON的分子毒性机制,特别是其与肠道微环境和微生物群落的相互作用。②深入分析DON引发的肠道毒性机制与细胞自噬、细胞凋亡及细胞焦亡等细胞生命过程的关系。③开发更为有效的营养干预和解毒策略,如探索新型的天然提取物和微生物脱毒技术等。总之,DON致肠道毒性机制的研究已取得显著进展,但未来仍需在机制解析和解毒干预策略等方面持续探索,为保障人类和动物健康提供更为可靠的科学依据。

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