含有苹果亚科药材的中药制剂质量控制

摘要  苹果亚科植物，我国产16属275种。《中国药典》2020年版收录山楂、山楂叶、木瓜和枇杷叶4种苹果亚科药材。通过对历版《中国药典》收录的苹果亚科药材标准变化情况及《中国药典》2020年版含有苹果亚科药材的中药制剂情况进行分析，提出对含有苹果亚科药材中药制剂质量控制的建议，为相关制剂的质量控制研究提供参考。

关键词  山楂；山楂叶；木瓜；枇杷叶；中药制剂；质量控制

中图分类号  R286  文献标识码  A  文章编号  0517-6611（2024）21-0140-04

doi：10.3969/j.issn.0517-6611.2024.21.030

开放科学（资源服务）标识码（OSID）：

Quality Control of Traditional Chinese Medicine Preparations Containing Maloideae

WANG Han-hua，LU Ke-yue， ZENG Yu-qing et al

（Zhejiang Pharmaceutical University， Ningbo，Zhejiang 315503）

Abstract  There are 275 species of 16 genera in the Maloideae in China.2020 edition of Chinese Pharmacopoeia includes four kinds of medicinal materials of Maloideae： Crataegi fructus， Crataegi folium， Chaenomelis fructus and Eriobotryae folium.By analyzing the changes in the standards of the subfamily of Malvaceae medicinal herbs included in the Chinese Pharmacopoeia and the situation of traditional Chinese medicine preparations containing subfamily of Malvaceae medicinal herbs in the 2020 edition of the Chinese Pharmacopoeia， suggestions for the quality control  of traditional Chinese medicine preparations containing subfamily of Malvaceae medicinal herbs were proposed， providing reference for the quality control research of related preparations.

Key words  Crataegi fructus;Crataegi folium;Chaenomelis fructus;Eriobotryae folium;Traditional Chinese medicine preparation;Quality control

基金项目  浙江省中医药科技计划项目（2023ZF045）；浙江省教育厅一般科研项目（Y202147756）；浙江省药品监督管理局科技计划项目（2021028）；宁波市高校创新创业教育特色示范课程（甬教高〔2022〕233号）；浙江医药高等专科学校校级科研课题（ZPCSR2020006）。

作者简介  王翰华（1982—），男，浙江宁波人，讲师，硕士，从事中药质量控制研究。*通信作者，副教授，硕士，从事药物制剂及新剂型研究。

收稿日期  2023-11-21

蔷薇科（Rosaceae）苹果亚科（Maloideae）是Weber于1964年以苹果属（Malus Mill.）为模式属建立［1］。该亚科植物为灌木或乔木，单叶或复叶，有托叶，20～28个属，约1 000种不同物种，分布范围遍布于世界各地，但主要生长在北半球［2］。《中华人民共和国药典》（简称《中国药典》）2020年版收载4种苹果亚科的药材，分别为山楂、山楂叶、木瓜和枇杷叶。笔者对《中国药典》1953—2020年版的苹果亚科药材标准变化和收录情况、相关指标性成分及《中国药典》2020年版含有苹果亚科药材的中药制剂情况进行分析，为相关制剂的质量控制研究提供参考。

1  苹果亚科药材

1.1  山楂

山楂首次收载于《中国药典》1963年版，基原为山楂（Crataegus pinnatifida var.major N.E.Br.）或野山楂（Crataegus pinnatifida Sieb.et.Zucc.），前者干燥成熟果实为“北山楂”，后者干燥成熟果实为“南山楂”。1977年版调整为山里红（Crataegus pinnatifida Bge.var.major N.E.Br.）、山楂（Crataegus pinnatifida Bge.）或野山楂（Crataegus cuneata Sieb.et.Zucc.），前二者的干燥成熟果实习称“北山楂”，后一种习称“南山楂”。1990—2020年版基原均为山里红（Crataegus pinnatifida Bge.var.major N.E.Br.）或山楂（Crataegus pinnatifida Bge.）。自1990年版山楂基原相对固定后，其性状未发生变化。对比历版药典标准质量控制项目，其质量控制水平在逐步提高。1963年版虽有鉴定项，但其本质属于性状。1990年版增加有机酸的含量测定项，规定“含有机酸以枸橼酸（C6H8O7）计，不得少于5.0%”。1995年版增加饮片山楂、炒山楂和焦山楂。2000年版增加以熊果酸为对照的薄层色谱（TLC）鉴别项；饮片名称“山楂”修订为“净山楂”；增加饮片炒山楂和焦山楂的鉴别、含量测定。2005年版增加水分、总灰分检查项和浸出物项。2010年版增加重金属及有害元素（铅、镉、砷、汞、铜）检查项，功能增加“化浊降脂”，主治增加“胸痹心痛”。2015年版增加显微鉴别。2020年版在饮片炒山楂和焦山楂中增加水分检查。

1.2  山楂叶

山楂叶首次收载于《中国药典》2005年版，基原为山里红（Crataegus pinnatifida Bge.var.major N.E.Br.），2010年版增加基原山楂（Crataegus pinnatifida Bge.）。2005年版标准中质量控制项目相对完备，包括性状、鉴别（显微鉴别和以芦丁、金丝桃苷为对照的TLC）、检查（水分、酸不溶性灰分）、浸出物、含量测定［包括总黄酮和金丝桃苷，规定“含总黄酮以无水芦丁（C27H30O16）计，不得少于7.0%”“含金丝桃苷（C21H20O12）不得少于0.050%”］；此后，质量控制项目和内容在历版药典中没有变化。2010年版功能增加“化浊降脂”，主治增加“胸痹心痛”。2020年版用法与用量删去“或泡茶饮”，增加“外用适量”。

1.3  木瓜

木瓜首次收载于《中国药典》1963年版，基原为木瓜［Chaenomeles sinensis（Thouin）Koehne］。1977年版基原增加贴梗海棠［Chaenomeles speciosa（Sweet）Naka］，其干燥成熟果实习称为“皱皮木瓜”，木瓜的干燥成熟果实习称为“光皮木瓜”。自1985年版起，基原修订为贴梗海棠［Chaenomeles speciosa（Sweet）Naka］。从大小、外观颜色分析，历版《中国药典》木瓜（皱皮木瓜）性状未发生变化。对比历版药典标准质量控制项目，其质量控制水平在逐步提高。1977年版增加理化鉴别，包括一般化学反应和荧光鉴别。1985年版增加酸度检查项；功能与主治修订为“平肝舒筋，和胃化湿。用于湿痹拘挛，腰膝关节酸重疼痛，吐泻转筋，脚气水肿”。2005年版，删去一般化学反应和荧光鉴别，增加显微鉴别和以木瓜对照药材为对照的TLC；检查增加水分、总灰分和酸不溶性灰分；增加浸出物项。2010年版，TLC中，将前处理回流法调整为超声法，展开系统由“乙酸乙酯-甲酸-水”修订为“环己烷-乙酸乙酯-丙酮-甲酸”，显色剂由“三氯化铝乙醇溶液”修订为“10%硫酸乙醇溶液”，检视方式由“紫外灯（365 nm）”修订为“日光和紫外光灯（365 nm）”；删去酸不溶性灰分检查；新增含量测定项，采用反相高效液相色谱法（HPLC），规定“含齐墩果酸（C30H48O3）和熊果酸（C30H48O3）的总量不得少于0.50%”；饮片标准独立，增加性状、鉴别、检查；将功能与主治“平肝舒筋”修订为“舒筋活络”，“吐泻转筋”修订为“暑湿吐泻，转筋挛痛”。2020年版，饮片标准中增加浸出物项。

1.4  枇杷叶

枇杷叶首次收载于《中国药典》1963年版。历版《中国药典》收录的枇杷叶药材基原未发生变化，均为枇杷［Eriobotrya japonica （Thunb.）Lindl.］。对比历版药典标准，枇杷叶性状基本未发生变化，但其质量控制水平不断提高。1977年版将1963年版鉴别内容修订为性状，新增鉴别（显微鉴别）；功能“清肺和胃，降气化痰”修订为“清肺止咳，和胃降气”。1985年版增加浸出物项；功能与主治修订为“清肺止咳，降逆止呕。用于肺热咳嗽，气逆喘急，胃热呕逆，烦热口渴。”1995年版用法与用量由“4.5～9 g”修订为“6～9 g”。2010年版增加熊果酸为对照的TLC；增加检查项，包括水分，总灰分；修订浸出物项，将标准“不得少于10.0%”修订为“不得少于18.0%”；增加含量测定项，采用HPLC测定，规定“含齐墩果酸（C30H48O3）和熊果酸（C30H48O3）的总量不得少于0.70%”；分别增加饮片枇杷叶和蜜枇杷叶的检查（水分、总灰分），鉴别和含量测定项；用法与用量修订为“6～10 g”。

2  指标性成分研究

同科同属的植物通常含有相似的化学成分［3］。山楂和山楂叶基原相同，均含有黄酮类、三萜类、有机酸类、苯丙素类、甾体类等化合物［4-6］，其中黄酮类和有机酸类是主要活性成分。木瓜主要含有黄酮类、三萜类、皂苷类、有机酸类、糖类等化合物，其中五环三萜类成分为其主要活性成分［7-9］。枇杷叶中三萜类和黄酮类是主要活性成分［10-12］。

有机酸类成分，通常认为是山楂消食健胃、行气散瘀的主要活性成分。山楂和山楂叶中枸橼酸（柠檬酸）、绿原酸含量相对较高［13-14］，可认为其代表性成分为有机酸。木瓜中奎宁酸、苹果酸含量相对较高［15］，枇杷叶中绿原酸、新绿原酸含量相对较高［16］。

黄酮类成分，被认为是山楂化浊降脂和山楂叶活血化瘀、理气通脉、化浊降脂的主要活性成分。山楂中金丝桃苷、异槲皮苷含量相对较高［14］，山楂叶中芦丁、牡荆素-2-O-鼠李糖苷、金丝桃苷、异槲皮素含量相对较高［17-18］，木瓜中表儿茶酸、原花青素含量相对较高［19］，枇杷叶中芦丁、槲皮素、山奈酚含量相对较多［20］。

对于三萜类成分，齐墩果酸和熊果酸是木瓜和枇杷叶的指标性成分。不同产地木瓜、枇杷叶中齐墩果酸和熊果酸的含量不尽相同［9，11，16］，山楂中齐墩果酸和熊果酸的含量相对较高［14］，山楂叶中山楂酸、科罗索酸和熊果酸的含量相对较高［17］。

综上所述，应关注：①木瓜、枇杷叶的TLC鉴别均采用对照品和对照药材同时对照的“双对照”，鉴于熊果酸、芦丁、金丝桃苷也存在于其他药材，有必要在山楂、山楂叶TLC鉴别中加入对照药材作为对照。②考虑到山楂的功效，是否有必要增加总黄酮或某指标性黄酮的含量测定。③山楂叶含量测定的供试品提取耗时过长，试剂毒性较大，不利于试验进行；色谱条件的适用性不够理想，常存在峰漂移和不易分离现象；四氢呋喃具有毒性，并且对仪器管路的腐蚀性较大。

3  含有苹果亚科药材的中药制剂情况

3.1  基本情况

《中国药典》2020年版共收录含山楂的制剂100个，含山楂叶的制剂5个，含木瓜的制剂28个，含枇杷叶的制剂20个。其中，《中国药典》2020年版新增小儿扶脾颗粒、和血明目片2个含山楂的中药制剂，新增益心酮分散片、益心酮滴丸2个含山楂叶的中药制剂，新增风湿骨痛片1个含木瓜的中药制剂，新增苏黄止咳胶囊、银黄清肺胶囊、强力枇杷胶囊、强力枇杷露4个含枇杷叶的中药制剂。