艾滋疫苗一期试验完成，“博彩”开始

（文 / 朱文轶）

( 这位8岁女孩在悼念因艾滋病去世的父亲，她的家庭中已有10人因此病身亡 )

中国的第一次

从去年3月12日第一批共8名受试者接受第一针免疫接种开始，孔维要做的很大一部分工作是等待。孔维是吉林大学疫苗研究中心主任，同时身兼长春百克药业有限责任公司总经理，他是中国这支率先进入临床试验的艾滋疫苗研制团队的掌门人。

结果也许会让孔维失望。1998年研制、全球第一个进入一期临床试验的美国瓦克斯根公司艾滋病疫苗，在通过二期和三期临床试验，总共7000多例志愿者接种后，在2004年底宣布项目破产。和另外一个遭受同样命运的团队一样，不幸的还不只是疫苗研制方损失了大量钱财，更重要的是“方向性错误”——6年时间为其他研究者验证了一条“死路”。

但这些疫苗研制前沿领域的科学家被很多人看成是把赌注押在将来的人，至少到今年8月18日一期试验宣布完成，孔维等待的结果都还是好的。

花在试验上的等待之外，同样漫长的时间用在之前领取“试验通行卡”的手续上。长春百克公司艾滋疫苗的动物试验在2003年6月就完成。2003年10月疫苗进入评审环节，之后的时间一直在等候国家药监局的批文。“他们已经是很迅速的了。”参与中国最早的“新型艾滋病疫苗研究项目”的邵一鸣说，他自己的项目早已申报但仍在等待批复过程中。

人体试验是艾滋疫苗通向各种希望的窗口，却也是艾滋病毒制造的一个大麻烦。“很多疾病，包括‘非典’病毒，动物都可以受到感染，我们就可以拿动物来做试验，然后拿病毒来攻击动物，看看这个疫苗是否有效，可是人类艾滋病不能。”为孔维的研究铺路的美国约翰·霍普金斯大学教授于晓方说，“人类艾滋病病毒不能感染其他动物，除了非洲黑猩猩。黑猩猩濒临绝种，不能用作试验。这打破了疫苗试验通过‘动物模型’的传统方法。我们就拿猴子的艾滋病病毒制成疫苗在猴子身上做试验，看看这种方法、原理在猴子身上是否走得通，最终还是只有在人体上来验证。”

艾滋病疫苗的人体试验被称为逐步放大的人体试验。艾滋病病毒减轻毒性后的安全性很难控制，因此每环节都极具风险，从一期到三期，越往后越关键。中国药品生物制品检定所所长桑国卫说，一期主要考察疫苗的安全性，二期进一步考察疫苗的安全性并摸索打疫苗的剂量、方式，还要看看一些免疫指标是否可以达到。

“一期的被选者全是健康人群，二期时候还有一个很重要的目标，需要一些高危人群比如吸毒者加入，可以初步评估疫苗的有效性;三期主要在高危人群中观测疫苗对人体感染病毒的保护性。”桑国卫说，根据统计学的要求，二、三期的临床研究将增加受试者人数，基本上二期将多于300人，三期将多于500人。

美国艾伦·戴蒙德艾滋病中心科学家、中国医学科学院艾滋病中心主任张林琦说，在任何国家能否进入第一阶段试验，要经过许多机构的严格把关，如，投资机构里的“伦理与道德委员会”的审核，中国药品生物制品检定所的安全规则样品检定，还有药监局（SFDA）的把关。

“我国对艾滋病预防药物的研究还刚开始，在临床上相对落后。从1983年发现艾滋病，上世纪90年代就开始研究，但一直没有特别好的药物。也就在很长时间内一直没有艾滋病疫苗人体试验的先例，因此中国药品监督局一开始没法拿出现成的审批标准。SFDA和它的专家委员会对人体试验的审核极为审慎。”张林琦表示。这次艾滋疫苗一期试验完成使中国第一次进入了原先有英、法、美三国包揽的第一梯队中。

在SFDA门口排队“领证”的不唯邵一鸣和中国CDC。中科院微生物所、军事医学科学院、清华大学等超过10支互有竞争的本土科研团队都在“抢道”，除此外，还有美国艾伦·戴蒙德艾滋病中心的何大一和美国马里兰大学人类病毒学研究所所长罗伯特·盖洛。孔维抢得了先机，他也率先将“赌注”推入了彩池。

为什么是孔维？

2005年5月13日11时，准备进行人体临床试验的艾滋病疫苗从长春起运，16时抵达试验现场广西南宁。这些空运的疫苗全部经过最严密的封存，用“冰袋加干冰”的包装条件运输，长春百克人体临床试验负责人文玉屏说，“为了严格达到－20摄氏度以下的保存条件”。

长春是孔维团队的基地所在。2002年初，1994年从吉林大学生物化学专业博士毕业的孔维返回母校，担任该校疫苗中心主任，并开始承担起美国国家卫生研究院（NIH）赞助的中国艾滋病疫苗子课题的部分研究项目。

在长春市政府支持下，上市公司“长春高新”与美国新泽西州的生物技术公司Vital共同出资组建了“长春百克”，由孔维出任总经理。孔维跟长春的真正结盟是上世纪90年代末。1996年在霍普金斯大学从事博士后研究的孔维加入了于晓方的研究团队，几年后，他们就开始与长春方面接触，希望将疫苗技术引入中国。

业内人士称，2002年12月24日，百克公司正式成立，注册资本500万元人民币。有长春市政府背景的上市公司“长春高新”以250万元现金入资成为最大股东;该公司控股的长春长生生物科技股份有限公司入资50万元;隶属美国约翰·霍普金斯大学的美国Vital公司，则以艾滋病疫苗的非专利技术成果作价200万元入股。

在长春高新区管委会主任苗若愚盛情邀请下，百克公司在高新区建起了4200平方米的研究中心和符合国际标准的生产车间。因为疫苗研制的巨大投入，高新区海外学人创业园主任杜树柏回忆，高新区领导为孔维量身定做了一套方案:由政府资助成立公司，先研发一个市场周期短成本回收快的化学药品，以弥补长线产品研发所需的巨额费用。去年，孔维又承担了国家高技术研究发展计划（“863计划”）的一个艾滋病疫苗专项。

这个多方扶持的团队迅速壮大。杜说，孔维此后又力邀吴劲昌、于湘晖等来自美国、韩国、瑞典的近20名博士到长春共同创业。

孔维和“长春百克”快人一步拔得头筹的原因，邵一鸣认为：“‘长春百克’实际上起步更早，他们采用国际上已用于临床试验的载体，技术成熟，自然快些，而我们采用的是新载体，很多东西需要从打基础开始，自然慢些。”

捉襟见肘的经费

尽管任何一支团队都已有了各自按部就班的试验推进步骤，但即使在这个领域最权威的专家们看来，艾滋病毒反复无常，难以预料的变化也随时能毁掉哪怕设计得很完美的计划。

“艾滋病疫苗不可能像以前的那些疫苗，一旦发明出来，就可以一劳永逸。”于晓方说，“我们要根据不同的病毒传播进行调整。这个病毒太复杂太特殊了。就像肿瘤，每种肿瘤的发病机理都不一样，所以没有办法找到一个对所有肿瘤有效的治疗方法。艾滋病的难度，可能与肿瘤一样困难。”

病毒变异太快也是最让疫苗研制者头疼的问题。“像云南等地的艾滋病病毒，跟广西的流行毒株是差不多的，但是到了其他国家、地区，或者哪怕针对这种病毒的疫苗研制了几年后，就可能未必有效。”于晓方说。

艾滋疫苗人体试验的经费也远非普通疫苗的动物试验所能比拟，另外，除了试验人群的放大，试验要进行下去所需要的资金量也在放大。这极大地增加了资金的考验。张林琦说：“相比较一期试验，二期、三期的经费肯定会翻倍。”

有强大后盾的“长春百克”几年间得到各级政府的多笔经费注入:2003年获得国家“863计划”生物技术专题资助120万元;2004年初获“创新药物与中药现代化”重大专项等科技计划资助;2004年11月，获国家第二批科技型中小企业技术创新基金100万元资助;2004年获长春市振兴老工业基地科技攻关资金10万元支持。尽管如此，掌门人孔维仍然表示，对长春百克而言，资金日趋紧张可能是目前最大问题。

吕维柏的感觉是，艾滋疫苗研制所需的资金量是个“无底洞”，钱扔进去很快就不见了，很快需要后继资金的跟进。2004年孔维的“长春百克”亏损额达553万元，远远超过公司的注册资本，“药品产品的利润补给疫苗研发开支”的想法显得捉襟见肘。

负责中国艾滋病疫苗研究项目管理的科技部中国生物技术发展中心主任王洪广说，从投入方面看，每年几个主要研制艾滋疫苗的医药公司在研究上投入的经费都在10亿美元以上，而我国累计投入在这方面的科研经费只有不到1亿元人民币。解放军三○二医院传染病研究所王福生说，国家“863计划”单列一笔资金支持疫苗研究，其中真正分到艾滋病疫苗研究领域的仅数百万元，邵一鸣团队每年从政府“863计划”得到的经费才30万元人民币。“2003年突如其来的‘非典’事件，对‘863计划’的经费支配造成相当大的冲击。多方提议后，科技部才又设立了专项资金，经费从每年100多万元增至1000万元。”

这笔钱甚至不够一支团队完成一期试验的经费，但大部分研究者对于申领上这笔资金依然看上去遥不可及。科技大学化学院教授汪志勇曾向国家有关部门递交了一个艾滋项目30万元研究经费的申请报告，但他对拿这一经费并没有太大信心。他说：“虽然国家对这项研究十分重视，但由于国家科技部、国家自然科学基金委员会和中国科学院手中的经费都有‘条块分割’的固定分配渠道和方式，像这样跨学科搞的项目申请难度很大。”况且，即使是30万元，也有一堆竞争者。

一些团队自寻出路。邵一鸣称，目前国内多数队伍是“欠债干活”，这意味着他们的疫苗研制将担负更大风险。

作为目前我国唯一的治疗性艾滋病疫苗学科队伍带头人，金宁一早在2004年岁底就已经结束了相关实验室研究工作，但由于缺乏企业资金的介入，该项目产业化至今仍处于等待和谈判阶段。一些研究者寻求国际合作，以承担试验场地和负责试验具体执行来换取资金支持。“但这样研究获成功之后，知识产权的归属与合理分配还是会成为一个问题。”金宁一说，通常双方在合作之前会进行一定的约定，对于未来可能承担的责任和享受的权利都有详细的划分。如果试验成功，双方保守属于自己的那一部分“秘密”，也就有了知识产权，当然，各企业和实验室都会根据各自分工不同而在产权约定上有别。

中国“试验场”

1993年美国UBI公司(United Biomedical Inc.)最早在发展中国家进行艾滋病疫苗临床试验，它曾在中国云南开展一期试验，但结果并不理想。

1996年，孔维当年所在的美国约翰·霍普金斯大学任教的于晓方团队就已经将疫苗研究的现场选在中国。因为当时艾滋病在云南的吸毒人群中已经蔓延，并开始在其他省市出现。通过中国疾病控制中心性病艾滋病防治中心邵一鸣教授的介绍，于晓方与广西疾病控制中心的研究人员开展了合作，他们从美国国立卫生研究院(NIH)等机构得到资助，在中国第一次进行了艾滋病的吸毒人群队列研究。于晓方说，这是“长春百克”这次疫苗试验的基础。

对于针对不同病毒毒株设计的不同类型的艾滋病疫苗，中国作为一个巨大的疫苗试验平台正在被越来越多的科学研究者所选择。而缺少资金的本土机构也欢迎外来资本。

“许多地方的患者从来没有被治疗过，这对试验疫苗的免疫效果，是极其宝贵的一种资源。”CDC专家洪学坤指出，“与非洲的许多地方不一样的是，中国已经为一些研究者提供了大量现成的基础设施。”“从各个方面来看，中国的资源优势都是很明显的。”

何大一2002年就把云南作为人体试验的基地和方向同样是看好了这个区域的特殊性。

张林琦对此解释：“美国的艾滋病病毒发现历史已经相当的长远，而病毒也已经经历了几代的重组和变异，这让艾滋病疫苗的效果检测变得非常困难。”“而我们的调查显示，云南艾滋病病毒的重组毒株只占所有毒株的4.5%，变异相当少，换句话说，云南的艾滋病病毒呈现出早期的原始状态。”“这对我们的研究是有利的。”“另外，云南的艾滋病人群是以吸毒、静脉毒品注射为主，相比较因卖淫而感染艾滋病的人群来说，这些人的密度大、流动性小，易于后期的跟踪和观察。”

“还有行政优势，”他补充说，“这也是西方国家所不具备的”。

中国有世界上最完备的防疫网络，从省市到县都建立了卫生防疫站。艾滋病疫苗人体试验的二期、三期阶段要花大量的人力对接种人群进行监控。“在美国，这些工作的难度是难以想象的，而在中国，有力的行政干预会使试验过程中的这些工作变得很高效。”

“在中国一两个月内招募的病人在美国往往需要一年才能找到，整体时间往往能够缩短2到3年，经费开支也能减少30%。”■

艾滋疫苗广西一期

人体试验的程序

由于艾滋病疫苗的特殊性，这场在广西进行的人体临床试验阶段的技术方案和措施设计也相当复杂。完全按照国际规范程序，做到了知情同意、伦理审查、随机双盲等规范化要求。在知情同意书上签字同意的志愿者，还要经过8项严格的体检筛选。

一期人体试验受试者共49名，均为18岁至50岁的健康成人，其中男33人，女16人，分8组进行试验。

试验为三个阶段。广西疾控中心副主任陈杰说，去年3月12日开始，第一阶段，经一批共8名受试者接受第一针免疫接种;同年5月14日，第二阶段，6名志愿者接种疫苗，这次注射的是DNA单剂量疫苗，它是艾滋病混合疫苗中的一部分，目的是诱导人体抗体和细胞对艾滋病病毒产生免疫能力，每位志愿者的接种剂量是2毫克，随后他们将接受72小时的跟踪观察;3个月以后，第三阶段，这些志愿者将再接种一次以天花病毒为载体的疫苗，最终完成艾滋病疫苗的联合免疫，直到今年6月11日全部49名受试者完成180天随访观察，每个受试者采集血样5至10次，共采集血样344份。■ 完成疫苗事件孔镱珊一期博彩艾滋病疫苗疫苗试验开始问题疫苗艾滋病艾滋