信达生物：从零启动的创新药巨头

在2017年的苏州，“没有办法”之后的治疗是化疗和靶向药。许佑先进行了针对胃部的六期化疗，化疗后的状态像身处海浪中，接受化疗的一个星期，会引起胃部不适、呕吐，一星期后缓解，之后又要经受副作用的折磨，如此往复。六期化疗后，体内的癌细胞稳定下来，他开始接受靶向药的治疗。靶向药副作用更小、疗效更长。但许佑自觉受苦更深，靶向药令他腹泻、手指肿胀，影响正常生活，所幸病症得到控制，直到八个月后发现靶向药耐受，肿瘤重新生长，他又开始接受化疗。这一次一年多化疗了18次，其间因转移到肝上的肿瘤过大危及生命，还在肝区做过放疗。

2019年春天，他的主治医生告诉他PD-1抑制剂——信迪利单抗达伯舒（下文简称“达伯舒”）上市，安排他注射。达伯舒与之前他所用的药物都不同，它是一种针对免疫系统的药物。免疫系统中，T细胞是“主力军”，它们需要被激活才能发挥作用，却又不能“敌我不分”，攻击体内的健康细胞。于是，就像一辆汽车有油门，也有刹车，T细胞既需要活化性抗体启动激活信号的“油门”，也有一系列抑制性抗体作为免疫检查点，充当“刹车系统”。PD-1细胞因子就是其中一种抑制性抗体，它像T细胞表面挂着的一把锁，如果在相遇的细胞上遇到PD-L1细胞因子的“钥匙”，就会触发“刹车”，T细胞就不会发起攻击。

肿瘤细胞的特点是，能高浓度释放PD-L1，使得T细胞凋零，由此逃过免疫系统的攻击。达伯舒的功能就相当于堵住PD-1的“锁眼”，防止它与肿瘤细胞上的PD-L1结合，癌细胞就无处可逃，其他健康细胞又不会受损。

许佑记得，当时两瓶达伯舒的价格是1.5万多元，是三个星期的量，并不便宜，但同类进口药要10多万元，不是他能承受的。所幸那时达伯舒刚刚上市，有慈善赠药活动，有时算下来一瓶只要2000多元，而且用了没多久，这个药就能在医保中买到。伯达舒至此开始陪伴他的生活，直到2024年，许佑的肾病需要治疗。怕与肿瘤治疗冲突，肾病科医生与肿瘤科医生商量，决定先治肾病，停掉达伯舒。如今，距离他开始用达伯舒已过去六年，影像和血液的指标，已经与正常人无异。

类似的患者故事非常多。由于达伯舒针对的是免疫系统，对许多癌症都有效果。自2019年纳入医保以来，达伯舒目前共获批肺癌、肝癌、胃癌、食管癌等八项高发瘤适应证，其中七项适应证已纳入国家医保，早已是肿瘤科医生的常规用药。

既然能够改变绝症病人的命运，这样的药物必然不简单。达伯舒看起来只是一瓶瓶纯净透明的液体，但其中的PD-1抑制剂，与一般药物说明书上的一串化学分子式不同，它们是克隆的抗体。这种抗体并非合成的，而是从改造的细胞中提取而来的。制药是培养细胞，之后提纯的过程。

我在研发、生产达伯舒的创新药公司信达生物的车间里，见到了达伯舒的全部生产过程。由小及大的不锈钢反应罐由密布的管线相连，闪着灰亮的光泽。反应罐类似酿酒的酒桶，只不过原料变成了中国仓鼠卵巢细胞，它们都经过了基因改造，可以分泌病人所需的抗体，酵母则换成了营养液。反应罐从1毫升放大至一层楼高的3000升，里面既能通气、输送营养，也能排出废料，维持稳定的pH值，细胞在其中生长。当细胞“成熟”，能够分泌蛋白质时，它们就进入离心机，将细胞与蛋白分离出来，之后就是在像塔一样的层析机上一遍遍将不相干的蛋白析出，最终提纯出1000多元一毫克的药品。“车间几乎全部是自动化的，像反应罐上遍布传感器，实时记录pH数值、二氧化碳等数据，设备上的每个阀门也都有传感器，它们也实时搜集数据，而这些数据会自动搜集、呈现到系统上。”车间里几乎见不到工人，防护严格，如果要进到反应罐、层析机的车间，甚至要全身套上防护服。信达生物生产副总裁殷则阳引我注意车间内的细节，管道的清洗系统为了不留死角，都有四个朝向的电控阀门，连接四条管线，实现正洗和反洗。殷则阳有十余年在国外药企工作的经验，五年前来到信达生物，我们参观的产线由他在三年半以前开始主持建设，遵循的是“百年药企”礼来的标准，比美国食品药品管理局（FDA）的标准都高。“如今达到无纸化记录的水平，这一点已经世界领先，欧洲的药企也来学习”。而且这些厂房不仅先进，规模也巨大，苏州的厂房有6万平方米，其中达伯舒的产线有6条，国内其他药企PD-1抑制剂的产线一般只有一条。公司目前在苏州、杭州两地已经投入的产能有14万吨，占全国生物药总产能的20%，另有90吨的产能在建，建成时将是全球产能排名前十的生物制药企业。这些反应罐不仅是企业实力的象征，像应对刚刚过去的疫情，若要生产mRNA疫苗，它们必不可少，而把产线搭建起来到投产，往往需要五年时间，所以它们也是重要的国家战略资源。我对这个高端工厂背后的成本感到好奇：每批药的成本都有一两千万元，一台层析机里底座上的填料就要6000多万元，而且只能用三四十批；一条产线仅设备就需要投入3亿元，层析机上的一根柱子就要2000多万元。这些设备要在获得利润前就事先投入，而信达生物成立于2011年，在当地广为流传的故事是信达生物的创始人俞德超博士当年是背着双肩包从上海来到苏州开会的，公司成立之初，也只有一间20平方米的办公室。为什么一家刚成立14年的民企，就能具备如此雄厚的实力？甚至为什么一家这样的创新药企业会出现在苏州？自IBI308开始：荒野里的医药创新

在我参观的厂房里，还能见到一次性反应罐，配套设备无法实现自动化，需要工程技术团队来调。达伯舒最早的一批PD-1抑制剂就是用那样的反应罐做出来的，那时还没有达伯舒这个名字，它在信达生物内部的研发代号是IBI308。

IBI308项目的启动时间是2012年，那时俞德超博士创立信达生物还不满一年。如今信达生物的员工回忆起俞德超的决定，仍然觉得十分大胆，“当时信达生物的厂房还是一片烂泥地。定制的仪器还没做好，俞德超就缠着供应商租借现有的样品；没有注射用水，就用自行车一车车运；办公室太小放不下能存放试剂的冰箱，就借用临近公司的冰箱腾出来的一小块地方”。

与此形成鲜明对照的是，制药行业内有“双十”的说法。因为制药要经过早期研发、三期临床的环节，仅三期临床环节往往就需要三五年。其中的成本巨大，光是用猴子做一批动物试验就要几百万元。所以研制一款肿瘤药需要“10年时间、10亿美元”，成功率却连5%都不到。

信达生物能在这样高投入的行业里做大，跟它现在所在的苏州生物医药产业园有关系。2005年苏州工业园决定摘掉“世界工厂”的帽子，转向创新领域。他们看中了生物医药产业，并想用企业的方式规划产业园，BioBAY应运而生。这同样是个白手起家的故事，BioBAY在生物医药领域没有任何积累，但成立之初便瞄准了世界一流的研究机构——冷泉港实验室。这所成立于1896年的实验室被誉为世界生命科学的圣地和分子生物的摇篮，曾走出八位诺贝尔奖得主。2008年，冷泉港成立了第一支海外分支机构——冷泉港亚洲与BioBAY毗邻而建。据在BioBAY相关负责人介绍，这个亚洲分部每个月都会举行多场全球顶尖的生命科学领域的会议，BioBAY和园区企业因此可以获取这个领域丰富的信息和人脉资源。

发展到现在，整个BioBAY产业园总规划350万平方米，620家生物医药企业。它为创新药企业提供各种供应链的便利：比如考虑到创新药企业要用很多大型仪器设备做试验，但初创企业买不起昂贵的试验设备，于是开发配套的服务平台。这些配套的服务平台，成为华人科学家回国创业一个很重要的助力。

 BioBAY相关负责人曾前往美国招商，他告诉我，BioBAY的招商团队都有药学背景，他们到美国参加学术会议，也通过当地华人协会牵线，与华人科学家取得联系，了解行业动态。2011年时，抗体药已经显现出潜力，他们也希望能往这个方向上转。俞德超就是他们看中的顶尖科学家。他曾在美国硅谷的生物制药公司工作，研发出重组人5型腺病毒——安柯瑞，开创人类用病毒治疗肿瘤的先河。2006年回国后，他领导研发出中国首个具有全球知识产权的单抗药物康柏西普，兼具学识和工业界的运作能力。俞德超决定自己创业，开发老百姓用的起的创新药，这与BioBAY的创新理念一拍即合。

最初吸引俞德超来到BioBAY的优势是已经小有规模的生物医药产业生态链。最开始，信达生物规划的是先跟跑，做生物类似药，从仿制新药开始。但是，2012年，《新英格兰医学杂志》发布了日后被称为“O药”的临床试验一期的最新进展，证明了PD-1抑制剂的疗效。《华尔街日报》当时预测，PD-1在全球的潜在市场规模达到每年350亿美元。俞德超于是下定决心做创新药，攻坚PD-1抑制剂。

做创新药，BioBAY可以提供一些供应链上的服务，信达生物还需要找到资金。公司的初创团队曾回忆，公司成立之初，他们至少见了50家投资机构，没有一家国内投资机构愿意投，许多投资人听到他们要研发高质量的生物药，就觉得中国市场不需要“高质量”，他们“不了解中国，不接地气”。最终，希望在中国投资一家对标国际标准的制药公司的美国富达集团与他们一拍即合。信达生物成立两个月的时候，融到了第一笔资金500万美元。八个月后又获得礼来亚洲基金领投、富达集团跟投的3000万美元B轮融资。BioBAY负责人记得，那两笔融资在当时独一无二，“与当时聚焦很细分的一个领域不同，信达生物一开始就是‘高举高打’”。信达生物后来还跟礼来公司有了更深的合作，不但在礼来的指导下提升了生产标准，还在2015年进行了两次合作签约，共计33亿美元。

信达生物和BioBAY押注创新药，也迎来了政策上的利好。2015年，国务院出台了《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（简称44号文件），国内新药审批慢、流程混乱的问题得到彻底解决。由于当年要求如果发现数据造假，三年内再度申请的药品不予受理，最终注册申请撤回了85.5%，原本会积压十余年的审批时间被释放出来。而“44号文件”重新定义新药和仿制药，只要国外有的药，再仿制就都是仿制药，失去专利保护，而和国外研发接轨的“新药”在审批上则一路绿灯，从制度上鼓励新药研发。与此同时，港交所为尚未盈利的药企开辟“绿色通道”，允许未有收入或利润的生物科技公司上市。这些都促进资本投入创新药领域。从IBI308到IBI363：研发效率的“冲刺”

信达生物的展厅里，挂了一张2019年第一期国际权威医学杂志《柳叶刀·血液病学》的封面，画的是一个人被代表癌症的红色恶龙缠住，在这个人的身上，有位穿着中式服装的武士拉弓射龙，那象征着中国创新药的希望，龙身上的箭就是达伯舒。那时达伯舒于前一年底刚刚上市，就获得了国际学界认可，距离开始研发也才只有六年。

为何信达生物的创新药能研发得如此之快？我到展厅隔壁专门负责早期研发的国清院寻找答案。信达生物免疫学高级总监熊慧中博士告诉我，当下抗体研发大致有三个层次，一种是从无到有，完全发现一个新的靶点，就像科学家们最初发现PD-1，之后针对全新的分子进行改造；一种是对已知靶点进行改造；一种是探究两个或多个靶点之间的组合方式，从而将分子最终做出来。研发达伯舒时，研发团队的工作类似第二种，O药的临床数据已经披露，就像一把“钥匙”已经有了大致的形状，科研团队已经有了明确的分子画像和相匹配的技术路径，需要做的就是用最快的速度，从海量的分子中筛选合适的材料，进而组合出那把“钥匙”，要求“钥匙”没有毒性，同时疗效比已进入临床的药更好，也就是“钥匙”与PD-1结合得更紧密、时间更长，让T细胞更持久发挥作用。为了实现这个需求，最主要的工作就是运用优秀的筛选机制和最快的速度把分子选出来。

信达生物当时把二者结合到了极致。公司的元老们曾在《光阴的故事》一书中回忆，比如做体外筛选时，他们要在96孔板上筛，一块孔板的检测要一个小时，10块板就是10个小时，再加上试验准备，每天工作12个小时是家常便饭。而筛选的过程是一般2～3个条件先摸索，再逐步优化试验条件，他们“为了积累经验，更为了抢时间，往往是6～8个条件一起上”。到2014年年中，上万个分子中有两个分子活性最优，其中一个体外活性的初步数据，比O药和K药都强。礼来公司原本也在进行PD-1候选药物的研发，但看到信达的数据后，终止了自己实验室的项目，这组数据还促成了2015年两家公司的合作。

但没过几年，研发PD-1抑制剂已不稀奇。全球PD-1项目已经遍地开花，2020年共有154个PD-1在做临床试验，已上市的有8个，中国药企占了其中的一半。在BioBAY园区里就能感受到热烈的氛围，信达生物研制达伯舒成功后，BioBAY又组建了一家抗体的CDMO公司，加上园区里的其他服务平台，形成一个完整的孵化器。苏州创投的发起人之一，元禾原点总经理费建江记得，那时希望创业的企业排着队来，而园区里的设施已经很紧张了。这意味着PD-1抑制剂的市场趋于饱和。而且它本身有局限，一些肿瘤周围T细胞很少，PD-1抑制剂无效，即使在有疗效的癌种中，随着肿瘤微环境的变化，它也可能会失效。药企的思路，或是探索单抗与化疗等联合用药，或是研发双特异性抗体的药物（简称双抗药物）。

双抗药物就此成为全球创新药企业最前沿的技术方向，这是一场更为复杂的竞争。因为另一个靶点的筛选、加工，以及制作、筛选出PD-1与它结合后效果最好的结构，都是成倍的工作。要想在竞争中胜出，比拼创意和速度的同时，还需要长远的视野和精湛的工艺，把独特的设想实现出来，并从源头减少试错成本。

信达生物通过引进“海归”人才，以及多年制药经验训练出的本土技术精英，拥有这样的能力。信达生物在达伯舒上市后不久，就开始了双抗药物的研发。研发团队将目光投向了在肿瘤治疗领域已有数十年的研究历史的白介素-2（简称IL-2），将它与PD-1抗体结合，形成全新的双功能融合蛋白，给它的内部代号是IBI363。“为了获得IL-2的突变体，构建了千万级IL-2突变体文库以供筛选。知道IL-2表面的哪些氨基酸位点可以改动，可以朝哪些方向改，改成怎样的生物学活性，并且能够用恰当的试验来筛选出最合适的突变体，是技术门槛的所在。”熊慧中告诉我，IL-2上面有三个受体亚基，分别是IL-2R alpha、IL-2R beta、IL-2R gamma，不同细胞表达不同的受体亚基组合。IL-2类似一把“双刃剑”，一方面它在高剂量下能激活免疫细胞，识别、杀死癌细胞；另一方面，在低剂量情况下，又可能激活抑制免疫反应的调节性T细胞，使癌细胞逃脱免疫细胞的攻击。上世纪90年代，FDA就批准了重组IL-2细胞因子用于一些癌症的治疗，但是由于“双刃剑”的弊端，限制了它的广泛使用。如何降低IL-2的毒性，同时利用它的特性，让PD-1抑制剂与哪类受体偏好的IL-2突变体结合，就成了这个“赛道”上竞争的焦点。

负责IBI363的何开杰博士曾是南加利福尼亚大学医学院肿瘤生物学博士，做IBI363前已经在海内外有十余年的肿瘤和肿瘤药物研究经历，对一款新药的分子，从设计理念一直到进入临床的全过程，都非常熟悉。

“弱化IL-2生物学活性，选择Rα-bias，并且设想通过PD-1抗体臂对IL-2具有选择性地激活作用，也就是在没有结合PD-1时，IL-2端的活性很弱，不会激活免疫细胞；而结合PD-1后，又可以选择性刺激和扩增PD-1阳性的肿瘤特异性T细胞。”熊慧中告诉我IBI363的巧思所在。传统观点认为，IL-2的毒性就来自于IL-2Rα，同时免疫抑制Treg细胞也表达IL-2R alpha。但研究过程中，团队通过多重试验数据检验，发现传统观点不对，于是何开杰敏锐洞察到，原有药物可能没有穷尽IL-2潜力。有了明确方向后，团队利用信达生物成熟的蛋白抗体工程平台，精确地获得了一系列IL-2突变体，并与PD-1抗体拼接为稳定的双功能分子，再经过多轮筛选、实验，最终获得了IBI363分子。如今这个巧思已经得到相当程度的验证，IBI363针对不同癌种，正在进行关键注册一、二期临床研究。在今年6月份的美国临床肿瘤学会上，信达生物披露的临床数据显示药效显著。

除了研发经验和工程能力，因为涉及不断的筛选、验证，要想做好还需要快速纠错或者迅速调集资源的能力。信达生物现在虽然已经成长为创新药领域的头部公司，却依旧具有初创公司的灵活性。熊慧中告诉我，筛选一年半后，当团队看到体外、体内试验的数据，都表明PD-1对于IL-2的选择性，甚至发现它能够让原本PD-1抑制剂无法治疗的“冷肿瘤”变得可以治疗时，就立刻“掉转船头”，将IBI363调整到最高优先级，蛋白工程团队倾力配合，前前后后近百名同事参与其中。熊慧中对此感触颇深，她曾在美国药企巨头基因泰克工作多年，相比信达生物当周发现异常的数据下一周就组织会议商讨方向，基因泰克可能需要数月。“如今国清院有300多人，每年的KPI是筛选出6个可以达到‘卖’出去水平的分子。国外的企业做到同样的水平，人数要成倍增加，成本也将近10倍。”

具体到每个试验过程中，一线实验员也发挥了很大作用，才使得三年多就完成了临床前的所有环节。“相比国外药企同样功能的团队，国内团队要普遍年轻十多岁。”熊慧中对比她在外企和信达生物的同事，信达生物的实验员更有“主人翁”意识，他们不会只停留在描述试验数据，而是会分析，乃至得出结论，从而加快整体早期研究的速度。“IBI363体外试验中，选择突变体的很多初步的结论，就是实验员首先提的。”“临床团队的领导有时有‘一票否决权’，大多数时候他们会从患者需求的角度给建议。比如信达生物开发甲状腺眼病的药物，就是信达生物临床开发高级副总裁钱镭博士发现的需求。他看到患者突眼闭不上，却没有药可治，同时，2020年国外上市了首款治疗甲状腺眼病的抗体药物。这个研发既能解决患者的痛苦，也有市场前景，参照那款国外上市的抗体药，它最初预期只有数千万美元的收益，但第一年就卖了数亿美元。”

信达生物能够成为中国创新药领域的头部企业，也因为它有出色的临床团队。熊慧中中意与临床团队合作，她称这种合作为“强化版管线”，因为在国外药企，研发的分子进入临床后，再想探问效果，会被公司内部认为是触及“敏感信息”，而在这里则没有部门壁垒，“临床团队经常参加早期研发部门的会议，已经进入临床的分子，他们会向研发的科学家反馈成效，即使最终一个分子失败，也能积累经验。”

中国的临床资源跟美国相比，更有利于创新药的研发。由于平均收入比美国低，临床的费用比美国便宜得多。而且中国病人多，又有超大型的医院和全国知名的院士医生，一名院士下面的研究团队就有成千上万的患者，医生做临床试验可以一呼百应。中国患者，在做新药试验时，干扰因素也少，因为中国做临床试验的患者往往是在化疗等传统疗法无效之后做的选择，而在美国，患者选择的疗法多，在做一种新药的试验前，可能已经用过其他生物药。

即便资源如此，临床团队如果要想做到出色，也并不容易。信达生物临床部门有两位副总裁，负责肿瘤药的周辉在美国，负责非肿瘤药的钱镭在上海。周辉与钱镭都有过从医的经历，这让他们真正接触到病人的苦痛。钱镭读医学博士时，就在跟随导师出诊时，目睹过众多甲状腺眼病患者的绝望。后来进入到制药领域，他就想到研发新药去满足患者的需求。来信达生物前，钱镭曾在礼来中国担任临床研究医生和糖尿病领域医学总监，负责代谢领域多个分子的医学事务和临床研发工作。但这些工作在礼来中国算不上真正意义的“临床开发”，中国市场只是销售终端，只要证明中国人跟美国人的临床剂量接近，同时做个小规模的验证，证明结果安全性也接近，就能上市。他希望见证一款新药从无到有地送到绝望的患者手里。

临床开发并不仅仅是探寻患者需求。三期临床试验是创新药研发的最终“考核”，成本占研发的一半还多。它的周期长，通过率低，比如说二期临床被称为“死亡峡谷”，通过率仅在三成上下。在抗癌药领域，为了让患者尽早用新药，不论中外，都更注重加快临床的速度，比如不设立对照组，只对照历史数据，所有受试者均接受同一种治疗的单臂试验，以及把临床终点从用药后至患者死亡的总体生存率（OS），替换为自用药后到病情出现进展或死亡的时间（PFS）。这些改变又意味着临床试验的标准，有新的要求。如何最快完成临床试验，考验的是药企临床开发部门的能力。它意味着，要能最快地找到患者，同时吃透审查的要求，为“广谱”的药物选定最有效的适应证。

在这些要求面前，中国虽然有丰厚的医疗资源，也需要药企的临床开发部门奋力地挖掘。在钱镭来到信达生物的2018年4月，研发代号为IBI308的达伯舒刚刚获得审批资格，肿瘤的临床开发就是从IBI308开始积攒经验的。实际上，当时中国也没有多少真正做临床试验的经验。钱镭回忆，“那时中国的大药企还在做原料药和仿制药，只要一致性评价通过就可以，不需要做一、二、三期的临床试验”。

周辉记得，在最初为IBI308选择适应证的策略上，要兼具临床效率高、国内外的疾病临床特征比较相似两个特征，才有希望在临床开发中取得快速突破，他们选择了复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤。定下来策略后，他们需要首先敲开医院的门。那时大医院的医生只知道O药和K药，信达生物寂寂无名，他们团队苦口婆心地说服，用礼来和信达生物的签约为自己“背书”。

对临床团队有利的一面是，那时进口PD-1抑制剂动辄10余万元，病人负担不起，医生也没有其他办法。那种恶性肿瘤往往发生在20岁左右的青年人群体里，化疗会使许多患者年纪轻轻就丧失生育能力，医生总是有意愿一试。但是，IBI308也面临竞争，前一天答应进临床的病人，第二天可能就反悔。《光阴的故事》中记载，那时早上8点多，信达生物的办公室就打开低音炮，鼓声雷动，为临床开发的团队鼓舞士气。

达伯舒上市之后，成为中国第一个进医保的PD-1药物。信达生物在肿瘤领域有了名气，临床开发也形成了体系，既有大医院的人脉，也能同时开展多种适应证的临床试验，还开拓国际多中心，与国外一同开展临床试验。为了能最快完成临床试验，信达生物的临床团队成了一支“铁军”。钱镭记得，2022年底，疫情刚刚“解封”，医院里承压，但他们的临床团队仍然裹着防护服，顶着高烧，在医院里核对临床数据。

钱镭最近异常忙碌，因为一款降糖、减肥的药物玛仕度肽即将上市。对信达生物而言，玛仕度肽的意义与PD-1不相上下，若它能大卖，则信达生物将在慢性病领域站稳脚跟。慢性病领域，对创新药企业很重要。肿瘤药是救命药，从它着手容易打开局面。但慢性病病人比肿瘤病人多，随着人们的健康意识和消费水平提升，对慢性病治疗的需求也在提升。

慢性病的临床试验也要讲究策略。钱镭带领团队开发玛仕度肽时，竞品测试采用了中外患者，他们平均体重相差20公斤。信达生物的这款药因为主要针对中国患者，钱镭减少了设定的药量。他还考虑到用药过快会有风险，过慢会消磨医生和患者耐心，就简化了用药流程。

这些策略主要基于对药和病人的理解，而且能从肿瘤临床里继承的经验也不多。慢性病临床甚至面临更复杂的挑战——由于不致命，安全性是非肿瘤领域的临床开发中首要考虑的因素，监管要求也比肿瘤药严格，不仅三期临床的终点一定是OS（从用药后至患者死亡的总体生存率），若不是安全性特别明确、疗效特别突出，国家就倾向于不批。而且，与大部分肿瘤药物的药效有影像学等客观标准不同，“生活质量改善”“症状减轻”等主观量表，在慢性病的临床开发中也更为多见。

面对这些困难，钱镭的团队一方面借鉴美国食品药品管理局推荐的患者报告结局量表（PRO），将它作为诸如“症状缓解”等相对主观的临床终点的依据，另一方面慢慢摸索出自己的临床开发经验。“由于慢性病患者不会像肿瘤患者那么集中，像洛阳之类二、三线城市也有充沛的临床资源，反而可以更快推动入组。”钱镭告诉我，“为玛仕度肽做临床试验时，还发现有病人因疗效太好了或是害怕进一步减重会有危险，而退出试验，这也是以前没有遇到过的，说明未来设计临床开发的方案时，要给予灵活的考虑。”

（文中许佑是化名，感谢陈炳良博士对本文的帮助）