如何有效止痛又避免药物成瘾

没人喜欢疼痛，所以止痛是很多人的“刚需”。其实，痛感具有很重要的生理功能，可以帮助我们躲避风险，减少伤害。

曾经有个巴基斯坦男孩从来感觉不到疼痛，于是他依靠在大街上表演赤足走火炭和刀扎手臂来谋生。但也正是因为他从来不怕疼，所以对风险毫不畏惧，某一天在和朋友玩闹时，他从房顶上跳了下来，不幸摔死了，他当时还不满14岁。

英国剑桥大学教授杰弗里·伍兹听说这个故事后，专程去巴基斯坦找到了这个男孩的家人，并提取了他们的DNA。分析之后发现，他们体内的SCN9A 基因发生了突变。这个基因编码一种名为Nav1.7的钠离子通道蛋白，而钠离子通道的一个重要功能就是传递疼痛的感觉。由于这个基因突变，那个男孩体内的钠离子通道不会被激活，所以他不会感到疼痛。

几乎与此同时，美国耶鲁大学教授斯蒂芬·瓦克斯曼听说阿拉巴马州有一家人经常处于剧烈的疼痛之中，好像有人不停地拿火烫他们，当地人把这种怪病称为“火人症”。

瓦克斯曼设法拿到了这家人的基因样本，研究证明他们的SCN9A基因同样发生了突变，只不过这个突变和巴基斯坦男孩的突变正相反，导致Nav1.7经常处于被激活的状态。

上述两个发生在2004年的案例，对于止痛药物的研发具有重要意义，因为它们分别从正反两个方面证明钠离子通道Nav1.7确实能够传递痛感，有望成为新型止痛药物的潜在靶点。

说到止痛药物，临床上用得最多的就是阿片类止痛药物，比如氢可酮、羟考酮、可待因、芬太尼和吗啡等。这种类型的止痛药物主要作用于人的中枢神经系统，药效显著，常用于中度到重度疼痛，比如手术止痛。但这类药物有个非常难以克服的副作用，就是很容易让人上瘾。

其他类型的止痛药物都属于非阿片类止痛药物，其中大家最熟悉的就是非甾体抗炎药，比如布洛芬、萘普生和对乙酰氨基酚等。这类药物成瘾性低，可以作为非处方药在普通药店销售。但这类药物是通过抑制环氧合酶-1 及环氧合酶-2 来止痛的，这两种酶被抑制后会影响前列腺素的合成。前列腺素虽然不会直接引起疼痛，但它会增加疼痛受体的敏感性，使得神经细胞更容易对疼痛信号作出反应，所以，一旦前列腺素分泌量减少，痛感就会减轻。

从这个机理可以看出，非甾体抗炎药的止痛过程相当复杂，导致其止痛能力有限，只适用于轻度到中度疼痛，比如肌肉酸痛、慢性头痛等。

虽说没有成瘾性，但非甾体抗炎药也有很多无法轻易缓解的副作用。比如，环氧合酶被抑制后会导致消化道内膜黏液的分泌量大幅减少，容易引起消化道出血。再比如，前列腺素还具有调节肾功能的作用，所以非甾体抗炎药还可能损伤肾脏。由于这两个原因，非甾体抗炎药不宜多用，一般的建议是每人每天的最高剂量不要超过1200毫克。但是，非甾体抗炎药的止痛效果与药量成正比，所以，患者经常会不自觉地加大服用剂量，甚至一些医生也会为了满足患者的要求而开出更高剂量的非甾体抗炎药，这些行为都会增加患者的健康风险。

另外，不少依靠非甾体抗炎药来治疗偏头疼的患者发现，停药后症状会变得比服药前更严重。科学家们尚不清楚这个现象背后的机理，目前还没有很好的解决办法。

在所有常见的非甾体抗炎药中，阿司匹林是独特的存在。除了止痛和消炎，阿司匹林还有抗凝功效，因此，该药在很长一段时间内都被视为预防心血管疾病的“神药”。美国心脏协会甚至建议所有中老年人每天服用低剂量的阿司匹林，以此来预防心脏病。但后续研究发现，对于那些身体基本健康也没有心脏病病史的中老年人来说，阿司匹林的这一功效会被它对消化系统的伤害抵消，有点得不偿失。因此，美国心脏协会于2019年修改了健康指南，不再建议70岁以上的健康老年人每天服用阿司匹林。

值得一提的是，男性和女性对非甾体抗炎药的反应是不同的。此前，美国国立卫生研究院为了防止女性月经周期影响临床试验的效果，规定这类药物的临床试验只能在男性志愿者身上进行。但后续研究表明，女性对这类药物的代谢速度慢于男性，所以，女性往往需要更高剂量的止痛药物才能达到同样的效果。再加上女性的免疫系统比男性活跃，炎症反应更强，所以女性对非甾体抗炎药的需求也比男性大。不仅如此，女性体内的阿片受体也比男性少，所以阿片类止痛药物对于女性的效果同样不如男性。所有这些因素加在一起，使得女性更难依靠传统的止痛药物来降低痛感，导致越来越多的女性患者不得不常年处于疼痛之中。

总之，目前最常用的两类止痛药物，要么药效不够强，要么容易让人上瘾，全都不甚理想。有没有可能研发出一种既高效又没有成瘾性的止痛药物呢？答案是肯定的，这就是前文提到的钠离子通道抑制剂。事实上，基于这一机制的止痛药物已经被使用了上百年，比如大家熟悉的普鲁卡因和利多卡因。但人体内的神经细胞表面一共有9种不同亚型的钠离子通道，分别具有不同的功能。普鲁卡因和利多卡因不分青红皂白地将它们全都阻断了，这会导致严重的副作用，所以，这类止痛药物只能用于手术过程中的局部麻醉，应用范围较窄。

20世纪90年代，科学家们发现有两种钠离子通道只在大脑之外的神经细胞中发挥作用，并将它们命名为Nav1.7和Nav1.8。如果将二者阻断，就可以精准地阻止疼痛信号输入大脑，同时又不伤害其他的钠离子通道。但问题在于，当时没人能确保这个思路一定正确，因为没有这方面的先例。前文提到的伍兹和瓦克斯曼的两个新发现，分别从正反两个方面证明这个思路是可行的，于是，很多制药公司投入其中，可用于治疗中度至重度急性疼痛的新药被研发出来。这种新药的主要缺点是价格较贵，但如果我们把预防药物成瘾需要的花费考虑进来，使用新药还是比较划算的。