干细胞因子对老化相关疾病的影响以及研究进展

摘要：当前，大多数国家的预期寿命已经超过了可以维持健康组织稳态的年数。因此，衰老所带来的老化性疾病，如肥胖、糖尿病、骨关节炎、阿尔兹海默病、帕金森病等患病人数持续增加。开发新的策略和治疗方式，以干预或减轻老化相关疾病的发生是亟待解决的问题。干细胞治疗作为新兴的治疗方法，可以有效治疗与预防老化相关疾病。本文主要就干细胞因子对老化相关疾病的影响及研究进展做出综述。

关键词：干细胞因子；骨关节炎；糖尿病；神经退行性疾病

干细胞是一类具有自我复制能力的多潜能细胞。它在一定条件下，可以复制分化成多种组织功能细胞，具有再生各种组织器官的能力。干细胞因子是干细胞分泌的具有调节能力的分子，对人类的生存生长具有显著的调控作用。老化是一种与衰老相关的疾病有关的细胞状态，老化细胞也会分泌化学和细胞因子。本文主要针对干细胞因子对老化相关疾病，如骨老化相关疾病、代谢类疾病、神经退行性疾病等影响的最新成果进行综述。

1干细胞因子与骨老化相关疾病

骨老化相关疾病主要是骨关节炎（OA），它是一种慢性退行性疾病，可导致活动受限甚至残疾。各类型干细胞分泌的干细胞因子或者外泌体都可对骨关节炎具有影响。研究表明，几种类型的间充质干细胞（MSCs）衍生的外泌体可以维持软骨细胞稳态，并改善动物模型中OA 的病理严重程度。MSCs分泌的因子可以抵消炎症和分解代谢的过程，并吸引内源性修复细胞，对于软骨损伤的发展具有保护作用[1]。因此，MSCs衍生的外泌体可能是一种治疗OA的新选择。

源自骨髓间充质干细胞 （BMSCs）的外泌体miR-136-5p在OA进展中具有抑制作用， 通过促进体外软骨细胞迁移并抑制体内软骨退化，从而抑制OA病理。髌下脂肪垫（IPFP）MSCs衍生的外泌体（MSCIPFP-Exos）可以产生大量的MSCIPFP-Exos，表现出外泌体的典型形态特征，在体内可改善OA的严重程度，抑制细胞凋亡，增强基质合成并降低了体外分解代谢因子的表达，并通过mTOR抑制部分显着提高软骨细胞的自噬水平。

牙髓干细胞（DPSCs）可以分泌软骨分化，并分泌与组织修复和免疫调节相关的生长因子，富含白细胞和血小板的纤维蛋白（L-PRF）。有研究通过免疫调节和软骨再生评估DPSCs和L-PRF在OA中的治疗应用，在体外OA模型中展示了DPSC的作用，刺激软骨细胞存活并具有免疫调节作用[2]。

总之，MSCs、MSCIPFP、DPSCs分泌的相关干细胞因子，通过对相关通路的调节可有效缓解或抑制骨关节炎发展，促进软骨再生，有效预防和抑制骨老化相关疾病。

2干细胞因子与代谢类疾病

老化相关的代谢类疾病主要包括糖尿病、肥胖、肾病等，这三种代谢性疾病相互联系，肥胖伴随着一些不良的生活方式，如不爱运动、喜欢喝酒、抽烟、喜欢长期喝含糖高的饮料，可能导致糖尿病，进而合并糖尿病肾病。

2.1 干细胞因子与肥胖

肥胖是一个全球性的公共卫生问题，当前的治疗方法效果有限，亟需寻找新的治疗策略。肥胖也是代谢综合征及其相关并发症发生的重要危险因素，其中MSCs治疗获得了一定的临床疗效。 肥胖的病理特征之一是脂肪组织的巨噬细胞浸润，同时已被证实为多能成体干细胞的来源。有研究通过将干细胞生长因子（SCGF-β）与粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）联合使用，刺激粒细胞/巨噬细胞祖细胞的活性，从而为治疗肥胖提供线索[3]。

2.2 干细胞因子与糖尿病及其相关并发症

糖尿病主要分为4种类型，1型糖尿病（T1D）、2型糖尿病、特殊类型糖尿病和妊娠期糖尿病。与干细胞因子相关的糖尿病主要是T1D，它是一种自身免疫性疾病，可导致胰岛β细胞缺失的自身免疫性疾病。有研究开发了一种独特而新颖的疗法，被命名为干细胞教育疗法，该方法是基于脐带血来源的、多能的免疫干细胞（CB-SC）。CB-SC通过上调Galectin-9表达抑制激活的B细胞，并分泌外泌体，使人血液单核/巨噬细胞极化为2型巨噬细胞，教育疗法是迄今为止安全有效纠正自身免疫的领先免疫疗法[4]。

糖尿病创面修复也是治疗糖尿病的一大重点，糖尿病患者持续高血糖引起的内皮功能障碍是导致糖尿病伤口血管生成受损的原因。BMSCs的生物活性和再生医学一直是糖尿病创面修复广泛领域的热点，具体机制当前仍未明确。但既往研究表明，缺氧对细胞的生物活性有重要的调节作用，缺氧的BMSCs有益于表皮细胞的细胞行为和糖尿病创面愈合。

来自骨髓间充质干细胞的外泌体lncRNA KLF3-AS1可刺激血管生成，促进糖尿病皮肤创面愈合。KLF3-AS1能充分促进高糖刺激下HUVECs的增殖、迁移和试管形成，同时抑制HUVECs的凋亡、增加血管形成以及抑制炎症[5]。

人间充质干细胞通过外泌体miRNA-21-5p促进糖尿病足的缺血性修复和血管生成，外泌体miRNA-21-5p通过上调血管内皮生长因子受体（VEGFR）和激活来促进血管生成。同时，miRNA-21-5p可能被发展为骨髓间充质干细胞外泌体治疗糖尿病足的一种新的生物标志物[6]。

糖尿病可以通过免疫干细胞、脂肪来源的干细胞减缓炎症的发生。糖尿病创面修复主要通过各类型的间充质干细胞对皮肤表皮进行再生，从而达到修复创面的效果。干细胞因子在其中发挥巨大作用，可传递相关信号，对代谢类疾病产生有益的影响。

3干细胞因子与神经退行性疾病

神经退行性病疾病主要有阿尔兹海默病（AD）和帕金森病（PD）。阿尔茨海默病已成为全球第七大死因，而神经退行性疾病是世界各国研究的重要课题。帕金森病患病率和发病率随年龄的增长而成倍升高，随着老龄化社会的到来，老龄人口增加，导致全球帕金森病患病率呈明显上升态势，亟需寻找有效的方法进行预防。

3.1 干细胞因子与阿尔兹海默病

MSCs可促进中枢神经系统病理实验模型的功能恢复[7]。MSCs衍生的外泌体（MSC-Exo）是纳米级细胞外囊泡，富含MSCs来源的神经保护和免疫调节microRNA、神经生长因子和抗炎细胞因子，可减轻神经炎症，促进新血管形成，诱导神经发生，减少神经细胞的凋亡损失。人类神经干细胞（hNSC）衍生的EV在AD大脑中的神经认知和神经病理学中有巨大潜力。

虽然胎盘来源的MSCs（PD-MSCs）对阿尔茨海默病的预防机制还不太清楚，但有研究表明，将PD-MSCs移植到Aβ1-42输注的小鼠中，显着改善了小鼠的认知障碍和行为，减弱了APP、BACE1和Aβ的表达，下调炎性细胞因子释放，防止神经元细胞死亡，促进神经元祖细胞从神经元祖细胞分化[8]。

人脐带血来源的间充质干细胞（hUCB-MSCs）移植到AD转基因小鼠模型的海马中，可减少淀粉样蛋白-β（Aβ）斑块，并通过旁分泌作用增强认知功能。MSCs和MSC衍生的细胞外囊泡可保护神经元免受AβOs诱导的氧化应激和突触损伤，表现出突触前和突触后标志物的丧失。

3.2 干细胞因子与帕金森病

PD是一种主要影响运动系统的中枢神经系长期退行性疾病。迄今为止还没有有效的方法治疗PD，只有一些药物、手术、综合治疗可以缓解PD症状。神经干细胞（NSCs）具有产生多种功能性神经细胞类型的能力，并且具有很高的神经元细胞再生和恢复潜力，是治疗PD的最佳细胞疗法来源。骨髓间充质干细胞（BMSCs）具有促进神经发生和产生行为和功能改善的能力。有研究表明，粒细胞集落刺激因子和BMSCs共同治疗，对帕金森模型具有有益的影响[9]。

脂肪来源的人间充质干细胞（hADSC）移植最近也成为PD的一种治疗方式，但其潜在的作用机制尚未完全阐明。Pentraxin 3（PTX3）是hADSC分泌环境中的关键细胞外因子。hADSC分泌蛋白PTX3可能在PD进展过程中保护多巴胺能神经元免受凋亡和变性，并改善PD小鼠的运动表现，表明hADSC替代疗法治疗PD的可能作用机制[10～11]。

4展望

干细胞因子对于老化性疾病是一种极具有潜力的一种治疗预防方式，干细胞可以为神经退行性疾病的防治提供新的思路与方法。衰老是无法避免的，其带来的各种老化疾病也是必须面对的现状，相对于以往的治疗和预防方法，干细胞因子这一治疗方式的出现为临床提供了新的想法，为老化疾病的预防与治疗提供了新方向。

参考文献

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