肺癌靶向与免疫治疗知多少

随着医学技术的进步，肿瘤治疗方法也得到了长足的发展，从原来的局部治疗到后来的全身治疗，从肿瘤内科药物治疗到现在的三阶段治疗。

肿瘤的用药治疗发展阶段嬗变

肿瘤的内科药物治疗从发现到现在经历了三个阶段。第一阶段为化疗，第二阶段为靶向治疗，第三阶段为免疫治疗。

化疗：用化学药物“毒死”肿瘤

化学疗法，简称化疗，是指应用化学合成的药物来治疗疾病。其特点在于起效快，控制病灶很迅速。同时化疗无法识别正常细胞和癌细胞，会对身体里的正常细胞有破坏影响。常用的化疗药有几十种，每种适应证和毒性都不一样。一般来说，化疗对正常细胞的伤害，主要是针对一些生长快速的细胞，例如头发毛囊、肠道黏膜、皮肤表皮和骨髓细胞等。但大部分化疗药物的毒性短暂，随着化疗停止，身体便会慢慢恢复正常。

靶向治疗：攻击肿瘤的特定靶点

靶向治疗，是针对已经明确致癌位点的一种治疗方式，有着高效（针对性强）、低毒（副作用少）、方便（口服给药）的优点。对正常细胞破坏度较小，对人体的副作用也会大幅减少。靶向药物有很多种，要视患者的肿瘤特性而定。靶向药物需与基因检测相匹配，患者才能从治疗中获益；但靶向治疗一段时间可能又会有新的癌细胞产生，产生耐药性，此时只能靠化疗或免疫疗法。

免疫治疗：发动淋巴细胞攻击肿瘤

人体的免疫细胞本身就具有消灭肿瘤细胞的能力。但肿瘤细胞很狡猾，会利用信号PD1和 PDL1，伪装成是身体的一部分，让免疫细胞识别不出而不作攻击。而免疫治疗就是通过阻断PD1和 PDL1，撕开它的伪装，令免疫细胞能够识别并攻击肿瘤细胞。虽然免疫治疗方式副作用较小，也无须住院，疗效持续时间长，但每种免疫治疗方式都有自己的适应证，治疗时该用何种方法，对医生的专业要求非常高。

肺癌的靶向治疗

肺癌是全球发病率和死亡率最高的癌症。而靶向治疗就像是精准的导弹，根据肿瘤细胞的特点，通过一系列动作可以精准打击肿瘤细胞，使其失去活性，进而阻止肿瘤生长。相比于化疗，靶向治疗只针对癌细胞进行攻击，在杀死肿瘤细胞的同时，在较大程度上保护了正常细胞，毒副作用较小。因此，靶向治疗在肺癌治疗中使用比较广泛。具体而言，靶向治疗肺癌分为三步。

第一步：基因检测。确认有发生变异的基因。

第二步：明确靶点。确认发生变异的基因有对应靶点，帮助医生判断是否能用靶向治疗。

第三步：应用靶向药物。“瞄准”变异靶点后，可以精准攻击变异的基因或蛋白。

多年来，经过科研者们的不断努力，已经发现了十余个与肺癌相关的靶点。肺癌的靶向治疗药物主要包括：（1）针对EGFR基因的靶向药物，包括厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼、阿法替尼以及奥希替尼等；（2）针对其他基因突变的靶向药物，如克唑替尼等，疗效较高且副作用小；（3）静脉注射的靶向药物，如西妥昔单抗；（4）抑制肿瘤血管生成的靶向药物，如贝伐单抗。其中， EGFR、KRAS、ALK是我国肺癌靶点的三大重点生产药物。2020上半年至今，仅针对非小细胞肺癌（NSCLC）FDA就又批准了 6 款靶向药，给患者带来了精准化、个体化的治疗新选择。

肺癌的免疫治疗

如果说靶向治疗是对肿瘤细胞发出的“精准打击”，那么免疫治疗则重在全盘治理，主要针对肿瘤生存的微环境。肿瘤生存的微环境是指肿瘤发生、生长及转移与肿瘤细胞所处的内外环境，包括肿瘤所在组织的结构、功能和代谢等部分，对于肿瘤预防和治疗都有十分重要的临床意义。在肿瘤生存的微环境中，免疫系统成员——T细胞是主要组成之一。

正常来说，免疫系统中的T细胞是人体抗感染及抗肿瘤的重要成分，负责识别和杀伤这些异常细胞，将其及时清除。为了实现这一功能，在T细胞的表面，存在各种各样的分子，就像开关一样控制着T细胞的功能。

这些分子中，PD–1启动时发挥的是抑制T细胞活性的作用，以达到限制自身免疫的目的。而肿瘤细胞则会利用这一点，在多种实体肿瘤表面表达PD–1的配体——PD–L1，其与T细胞表面的PD–1结合后，就可以抑制T细胞的活性，使T细胞无法全部发现肿瘤细胞。肿瘤细胞在成功躲开免疫系统的排查后，会在体内疯狂增殖，形成肿瘤。PD–1/PD–L1抑制剂即可阻断PD–1和PD–L1之间的相互结合和作用，恢复 T 细胞的功能，增强和恢复免疫细胞的功能，让人体免疫系统在工作时不再受到干扰，进而更好地识别和杀灭肿瘤细胞。

肺癌免疫治疗的适应证和效果

免疫治疗的发展虽然才刚刚开始，但前景不可估量。特别是对于部分患者，如检查结果显示为PD–L1高表达的肺癌患者，免疫治疗所取得的效果是巨大的。

以PD–1单抗为代表的免疫治疗，并非人人可用，EGFR/ALK 驱动基因阳性患者疗效不佳，治疗前需要相应的生物标志物来作为指导。

（1）晚期非小细胞肺癌。先行基因检测和PD–L1检测，如患者无EGFR/ALK/ROS1突变，且PD–L1表达＞50%，可选择单药PD–1单抗治疗；如PD–L1表达＞1%或阴性，可选择PD–1单抗联合化疗。

（2）晚期小细胞肺癌。可不检测PD–L1表达，直接使用PD–L1单抗联合化疗进行一线治疗。当然，在晚期肺癌的二线及以上治疗中，大多数情况下无须检测PD–L1表达。有研究表明，单药PD–1单抗相较化疗，不良反应更小，疗效更佳。

而对于PD–L1中表达和阴性表达的肺癌患者，临床上可以通过免疫治疗联合其他手段的治疗，也往往能获得比单独化疗更好的治疗效果。

小结

对于肺癌患者，每有一个新的治疗选择，都代表着新的希望。新兴免疫疗法的出现，提高了肺癌患者的生存质量，使患者生存期得以延长。