阿司匹林致消化道大出血1例的风险分析

摘要：对山东省兰陵县人民医院2021年7月发生的1例疑似阿司匹林肠溶片致患者胃大出血进行风险分析，查阅国内相关阿司匹林不良反应文献，挖掘阿司匹林临床使用中潜在的风险因素，向临床发出安全用药警示。总结阿司匹林致消化道出血不良反应的有效防治方案，为临床上阿司匹林合理、安全用药提供参考，保障患者用药安全。

关键词：阿司匹林；药品不良反应；消化道出血；合理用药

阿司匹林为酸性非甾体类药物，中高剂量阿司匹林具有解热、镇痛、消炎的特性，可用于抗炎、降低体温和解除关节肌肉疼痛；低剂量阿司匹林可抑制血小板血栓素A2的生成，从而抑制血小板聚集，同时对血小板还有其他抑制作用，可广泛应用于心脑血管疾病的防治。一般4～8 g/d的剂量用于抗炎，0.3～1 g/d的剂量用于解热镇痛，0.1～0.3 g/d的剂量用于心脑血管疾病防治，推荐0.075～0.15g/d的剂量用于抗血栓[1～3]。阿司匹林对血小板的抑制作用也会增加出血风险，如手术期间出血、血肿[4～5]、鼻衄[6]、泌尿生殖器出血[7]、牙龈出血[8～9]，也有胃肠道出血[10～12]、脑出血[13]的报道，可能威胁患者生命安全[14]。

报道1例脑梗死患者使用阿司匹林肠溶片期间出现大量呕血、血红蛋白进行性下降的病例。临床药师在分析不良反应发生原因过程中，发现存在用药不当。结合本例患者用药及不良反应的发生风险进行分析讨论。

1病例资料

患者，男，71岁，主诉“右侧肢体无力麻木较前加重5 d”，于2021年7月12日入院。患者1个月前出现四肢麻木无力，行走拖地，伴阵发性抽搐，未诊疗。5 d前右侧肢体无力麻木较前加重，需借助拐杖拖地行走，右手不能持物，无头晕，无恶心、呕吐，无头痛，无胸闷、气喘，无发热，无言语不清，无呛水呛咳，无吞咽困难，无视物成双，无意识障碍，无大小便失禁，病后曾在当地卫生院输液治疗，具体用药不详。患者治疗后右侧肢体无力较前减轻，右手可持物，持物欠稳，遂来我院就诊。

查体：T36.5℃，P62次/min，R16次/min，BP 140/85 mmHg，老年男性，发育正常，营养一般，自主体位，查体合作。神志清，精神不振，言语清晰。皮肤黏膜无黄染、皮疹及出血点，全身浅表淋巴结未触及肿大。头颅大小正常无畸形，眼见无水肿。颈软，气管居中，双肺叩诊呈清音，呼吸规整，双肺呼吸音清晰。心前区无异常隆起、异常搏动、震颤，心浊音界不大，心率80次/min，心律齐，心音有力。腹部平软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未触及，肝肾区无叩痛，移动性浊音阴性，肠鸣音正常。就诊当日颅脑CT示双侧基底节腔隙性梗死；脑萎缩；胸部CT示支气管炎、肺气肿。

入院诊断：1.双侧基底节区及双侧脑室旁腔隙性梗死；2.脑萎缩；3.支气管炎、肺气肿；4.双肺下叶及左肺上叶结节灶。入院当日诊疗方案：Ⅰ级护理，低脂饮食，监测血压；给予阿司匹林片0.3口服，1次/d，抗血小板聚集，瑞舒伐他汀分散片调脂；注射用血栓通静滴活血化瘀，改善微循环；乙酰谷酰胺注射液营养脑细胞；其他对症支持治疗。

患者入院后凝血功能检查结果：凝血酶原时间9.6 s，国际标准化比值（INR）0.81，正常值百分活动度124.40，部分凝血酶原时间、凝血酶时间、纤维蛋白原值均正常；血小板功能AA检测：最大聚集率83.20%，红细胞初始值3.44×1012/L，原始红细胞分布宽度56.74fL，余未见明显异常；血常规检查未见明显异常；尿常规检查未见明显异常，尿潜血（-）；大便常规未检。

阿司匹林肠溶片使用第7 d 22：30，患者突然出现呕血，为暗红色鲜血，量大，伴出汗，无腹痛等其他不适，给予吸氧、心电监护示心率100次/min，血氧饱和度100%，血压101/69 mmHg，因不能排除“阿司匹林”所致急性胃黏膜病变、消化道出血，立即停用阿司匹林肠溶片，同时停用其他口服药物及静脉应用活血化瘀药物。紧急给予注射用兰索拉唑抑制胃酸分泌、禁食，并请消化内科会诊协助诊治，结合会诊意见，给予禁食、抑酸治疗，同时给予生理盐水50 ml+去甲肾上腺素3 mg口服止血治疗，一日3次，动态监测HGB变化，必要时输血治疗，加用酚磺乙胺注射液静滴，并补充液体，急查血常规及凝血时间。

经积极治疗后，患者未再呕血，右侧肢体无力好转，无头晕、头痛，无腹痛，睡眠可，大小便未见明显异常。复查血常规提示轻度贫血。患者红细胞及血红蛋白进行性下降，考虑存在慢性失血，继续抑酸、补液等治疗。患者病情稳定后给予办理出院，出院继续口服奥美拉唑肠溶片。

2国内外文献分析

以关键词“阿司匹林”并且包含“不良反应”检索中国知网中文全文期刊库，检索年限为2016年～2021年，共检索到相关文献78篇；以关键词“阿司匹林”并且包含“出血”检索中国知网中文全文期刊库，检索年限为2016年～2021年，共检索到相关文献82篇；以关键词“阿司匹林”并且包含“消化道出血”检索中国知网中文全文期刊库，检索年限为2016年～2021年，共检索到相关文献37篇；由于条件限制，未检索国外文献。

3讨论

3.1 患者风险分析

患者老年男性，71岁，有50年吸烟及饮酒史。据《抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识》明确：年龄＞65岁、有消化道溃疡或出血病史、吸烟及饮酒史、合并幽门螺旋杆菌感染、联合抗血小板或抗凝治疗、联合NSAIDs（非甾体类抗炎药）及糖皮质激素类药物治疗患者属于消化道出血不良反应高危人群。

2020版《质子泵抑制剂临床应用指导原则》：年龄＞65岁符合NSAIDs溃疡并发症风险等级中风险等级。大量临床研究也证实，年龄因素、吸烟、喝酒等不良嗜好均为阿司匹林等NSAIDs诱发消化道出血的高危因素[15～16]。而应用质子泵抑制剂防治NSAIDs相关性消化道溃疡或者出血的效果确凿[17～18]。基于以上分析，该患者属于NSAIDs溃疡并发症的风险人群。

3.2 药品使用环节风险分析：

患者入院诊断为：1.腔隙性脑梗死；2.支气管炎伴肺气肿。入院当日应用阿司匹林肠溶片抗血小板治疗，适应证适宜无用药禁忌。患者为老年，71岁，有50年吸烟及饮酒史，属于NSAIDs溃疡并发症的风险人群，在使用阿司匹林等NSAIDs时需PPI预防消化道溃疡并发症。该患者入院后使用阿司匹林期间，未预防性使用PPI类药物保护胃肠道黏膜，存在药物治疗方案不当因素。该患者属于NSAIDs溃疡并发症的风险人群，口服阿司匹林肠溶片300 mg/d抗血小板，剂量偏大。

临床研究证实，小剂量阿司匹林（75～150 mg/d）的疗效和安全性最佳（特别是严重出血性事件的发生率与更高剂量相比显著降低）；超出最佳剂量范围，会随着剂量增加导致不良反应增加，而抗血小板作用并未增加[16]。《中国脑卒中防治指导规范》（2021）推荐阿司匹林抗血小板最佳剂量为75～150 mg/d。合用其他活血化瘀药物导致出血的可能性不排除。合用川蛭通络胶囊及注射用血栓通说明书未载明消化道出血不良反应，但不排除其风险因素。

3.3 药品质量风险分析

患者在本次不良事件中的表现与药品质量相关性较小。

3.4 药品固有风险分析

阿司匹林的不良反应包括：由于阿司匹林对血小板的抑制作用，可能增加出血的风险，如手术期间出血，血肿，鼻衄，泌尿生殖器出血，牙龈出血；上、下消化道不适，如消化不良、胃肠道和腹部疼痛。罕见的胃肠道炎症、胃十二指肠溃疡。非常罕见的可能出现胃肠道出血、穿孔伴有实验室检查异常和临床症状；肾损伤和急性肾衰竭；过敏反应伴有相应实验室检查异常和临床症状，包括哮喘症状，轻至中度的皮肤反应；极罕见的严重反应包括过敏性休克；肝损害伴肝转氨酶升高等。药物过量时曾有头晕和耳鸣报道。

基于以上分析，依据药品不良反应因果关系评价原则，评价该不良事件可能与不合理用药导致的阿司匹林不良反应相关。

3.5 建议

临床在使用阿司匹林时，应严格按照说明书规定的适应证、用法用量给药；加强用药监护。建议临床在使用NSAIDs前，对患者进行NSAIDs溃疡并发症风险等级评估，参照评估结果决定用药适宜性及用法用量适宜性、是否需联用PPI等。用药过程中，应密切观察患者皮肤黏膜有无出血，定期监测血常规、大便潜血、凝血功能、肾功能等，保障患者用药安全性。

参考文献

[1] 朱依谆.药理学[M].第8版.北京：人民卫生出版社，2016.

[2] 凌晓伟.阿司匹林作用机制的进展与药学监护研究[J].人人健康，2016（6）：205.

[3] 王云鹏，庄梅.阿司匹林临床应用的新进展[J].临床合理用药杂志，2019，12（2）：176-178.

[4] 刘双，刘学友，何霞，等.阿司匹林相关性高血压性脑出血病人开颅术后再出血的危险因素分析[J].中国微侵袭神经外科杂志，2020，25（7）：299-302.

[5] 程真，陈贵月，郭家斌，等.术前应用阿司匹林对腰椎手术患者出血的影响[J].临床合理用药杂志，2017，10（1）：29-30，32.

[6] 陈伟章，李铎贤，张志雄.阿司匹林二级预防患者鼻出血经鼻内镜治疗的效果分析[J].中国医学工程，2017，25（10）：28-30.

[7] 季晓英，金序亮.阿司匹林肠溶片致血尿1例[J].临床合理用药杂志，2017，10（16）：3，5.

[8] 范伟伟，王彦亮，周稚辉，等.阿司匹林对拔牙术后出血影响的meta分析[J].中华老年口腔医学杂志，2020，18（5）：275-279.

[9] 秦廷飞.长期服用阿司匹林的心脑血管病患者拔牙不停药对术后出血的影响[J].全科口腔医学电子杂志，2019，6（36）：120，130.

[10] 赵坤生，时倩，贾俊兴，等.国内阿司匹林致上消化道出血研究现状的文献计量分析[J].泰山医学院学报，2020，41（7）：545-548.

[11] 张晓红，马涛，陈慧.服用阿司匹林并发上消化道出血的心脑血管病患者临床分析[J].中西医结合心血管病电子杂志，2020，8（14）：83，86.

[12] 邹羽真，史亦丽.泼尼松、利奈唑胺、阿司匹林诱发高龄老年患者十二指肠出血1例[J].中国药师，2020，23（3）：509-512.

[13] 程林，苗苗，刘俊.CYP2C19超快代谢型联用阿司匹林和氯吡格雷致蛛网膜下腔出血患者1例[J].临床合理用药杂志，2019，12（7）：127.

[14] 涂隽，徐依成.长期阿司匹林抗凝治疗脑梗死的凝血指标变化及出血风险[J].血栓与止血学，2016，22（6）：671-673.

[15] 刘唯薇.老年冠心病患者阿司匹林肠溶片抗血小板治疗并发上消化道出血的影响因素分析[J].中外医学研究，2017，15（35）：165-166.

[16] 抗栓治疗消化道损伤防治专家组.抗栓治疗消化道损伤防治中国专家建议（2016·北京）[J].中华内科杂志，2016，55（7）：564-567.

[17] 钱勇.小剂量阿司匹林口服后消化道出血患者的临床处理[J].医疗装备，2016，29（17）：116-117.

[18] 彭国琴，彭昭国，石开玖，等.不同方案预防阿司匹林致老年上消化道出血疗效观察[J].四川中医，2016，34（7）：150-152.