骨质疏松症的发病机制与治疗研究进展

摘要：当前关于骨质疏松症发病机制的研究众多，各通路能够通过促进成骨细胞分化和抑制破骨细胞形成的过程改变二者的平衡关系，从而导致骨质疏松症的发生。低强度脉冲超声、骨靶向pH响应纳米材料、含锰生物陶瓷、苦豆碱、西松烷型二萜类化合物等可通过调控信号通路影响成骨，为骨缺损修复、骨再生靶向治疗提供新的思路。

关键词：骨质疏松症；信号通路；影响因素；干预靶点；新型药物

骨质疏松症是老年人及女性绝经期后常见的，以骨量减少，骨密度值下降为主要改变的慢性疾病[1]。在全球范围内，骨质疏松影响着约2亿人，给家庭、社会带来了极大的经济负担，是一个亟待解决的全球性问题，其发病机制及治疗成为研究热点。主要对信号通路在骨质疏松症方面的研究进展及最新的治疗进行综述，为进一步的机制和药物研究提供更为清晰的逻辑思路，进而做到对疾病的早期诊断、干预和准确治疗，降低患病率及死亡率。

1机制

1.1 NF-κB信号通路

核因子kB受体激活配体（RANKL）-NF-kB受体激活剂（RANK）-骨保护素（OPG）是经典的信号通路，其与破骨细胞的分化、活化、骨质疏松患者骨丢失密切相关[2]。核因子－KB（NF-KB）是动物体内调控细胞的增殖、分化过程中的重要转录因子，参与到机体的炎症反应、免疫应答，通过炎性因子调节RANKL、OPG水平影响患者骨代谢，三者平衡失调可促进破骨细胞形成。成骨细胞能够表达并释放RANKL，并且能与破骨细胞前体细胞膜上RANK结合，启动生成破骨细胞的基因转录，最终会导致成熟的破骨细胞形成。另外，如果细胞受到RANKL刺激，NF-κB和核因子κB抑制蛋白α（IkBα）等关键上游信号蛋白被磷酸化激活，IkBα磷酸化和降解释放NF-κBp65亚基转移到细胞核中，转录调节破骨细胞发生相关转录因子的表达，成骨细胞能分泌OPG以二聚体形式存在，竞争性地与三聚体RANKL结合，使破骨前体细胞膜失去结合RANK的机会，从而使破骨细胞的生成受到抑制[3]。

核因子相关因子-2（Nrf2）是通过调节一系列内源性抗氧化酶的表达来维持氧化还原稳态的重要转录因子。Nrf2在破骨细胞发生中发挥着重要的作用，Nrf2的缺乏诱导过多的ROS产生，从而加强RANKL诱导的破骨细胞不同程度的分化，而Nrf2的过表达使得抗氧化酶的表达增强，从而降低细胞内ROS水平，从而削弱破骨细胞分化。因此，ROS生成的衰减与Nrf2的激活相结合是破骨细胞相关骨病替代治疗的有益策略。

1.2 ROS信号通路

氧化应激（OS）是由于活性氧的形成与抗氧化机制之间的不平衡所导致氧的蓄积进而影响细胞结构和功能，机体OS水平升高，导致骨重塑失衡[4]。活性氧类（ROS）使破骨细胞的受体激活剂启动，一旦清除了ROS，RANKL诱导的破骨细胞生成的受体激活剂可被抑制，从而抑制骨质疏松症的发生。细胞内ROS积累的增加导致破骨细胞形成和活性的增加，通过RANK产生ROS可以激活破骨细胞前体中的NF-κB和丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）信号通路，然后促进分化下游的相关破骨细胞基因的表达。因此，通过各种方法抑制活性氧类就可以抑制破骨细胞的分化，从而对ROS水平进行精细调节进而防止破骨细胞的过度形成，预防骨质疏松。

1.3 Wnt/β-catenin 信号通路

Wnt蛋白是一个分泌蛋白家族，Wnt信号分子通过7次跨膜卷曲受体蛋白（frizzled）和低密度脂蛋白受体相关蛋白5和6（LRP5/6）共同作用时启动，进而激活下游的经典的Wnt信号通路[5]；在此之后形成的复合物能抑制糖原合酶激酶3（GSK3）、支架蛋白和结肠癌抑制因子等构成的复合物降解，抑制GSK3对β-catenin的磷酸化降解，使胞质内β-catenin处于稳定状态，抑制β-连环蛋白磷酸化和蛋白酶体降解。

富含亮氨酸重复序列的G蛋白偶联受体5（LGR5）是一种Wnt相关基因，是成骨细胞分化的积极调节因子，其过表达通过增加β-catenin的细胞质稳定性和核积累，增强了Wnt/β-catenin信号通路，LGR5、LGR6能通过激活Wnt/β连环蛋白途径促进小鼠胚胎成骨细胞前体细胞的成骨细胞分化。Wnt-3a、Rspo蛋白家族、LGR4都是有效的Wnt/β-catenin激活剂，通过Wnt/β-catenin信号通路促进骨形成，且LGR4能通过抑制RANK信号通路抑制骨吸收。纤维连接蛋白1可以通过 Wnt/β-catenin信号通路促进OB的分化和成骨，女贞子可以抑制去卵巢大鼠和成骨细胞中分泌型蛋白和骨硬化素过表达，进而诱导典型的 Wnt/β-catenin 信号通路来保持骨质量，鸢尾素通过上调骨髓间充质干细胞自噬和Wnt/β-catenin 信号通路的激活，进而提高间充质干细胞的成骨分化能力，促进成骨[6]。

1.4 PI3K/AKT/mTOR信号通路

磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）是位于胞膜附近的，可被膜上受体酪氨酸激酶（RTKs）、脾酪氨酸激酶（SYK）、G蛋白耦连受体（GPCRs）等激活的一种酶[7]。激活的PI3K 将磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）磷酸化为磷脂酰肌醇三磷酸（PIP3）其募集丝氨酸/苏氨酸激酶（AKT）到质膜，从而导致AKT的磷酸化和激活，激活的AKT可以通过磷酸化雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的Ser2448位点直接激活mTOR复合物1，或通过磷酸化结节性硬化复合物2（2TSC2）间接激活。PI3K/AKT在加快成骨细胞（OB）增殖同时，也可以通过Wnt/β-catenin、生长激素/胰岛素样生长因子1等多种途径，促进OB增殖分化。Pan等实验数据揭示，PI3K/AKT通路参与糖皮质激素诱导OB成骨抑制的过程并在其中起到一定作用，同时，PI3K/Akt/mTOR通路在原硅酸介导的体外成骨过程中也起着积极的调节作用[8]。脉冲电磁场（PEMF）可通过OB表面初级纤毛激活PI3K/AKT通路，促进骨形成，PI3K/AKT通路可通过影响巨噬细胞集落刺激因子受体及核因子-κB受体活化因子配体，在破骨细胞（OC）存活、分化以及“骨平衡”中产生影响。

2治疗

2.1 药物

目前，最常用的抗骨吸收药物包括双磷酸盐、雌激素受体调节剂和抗RANK，可以防止骨丢失，其通过降低破骨细胞的活性和活力来抑制骨吸收，可有效预防和治疗骨质疏松症。特立帕肽是一种重组人甲状旁腺激素类似物，可增强成骨细胞活性，刺激骨表面的骨形成，特立帕肽治疗应与抗吸收药物联合治疗，如双磷酸盐，以避免骨密度下降。抗硬化蛋白抗体是一种抗硬骨素蛋白的单抗药物，靶向Wnt-B-catenin通路抑制剂，可以结合并抑制骨硬化蛋白的活性，同时加速骨形成并减少骨吸收，降钙素类药物、维生素K2等可以防止骨矿含量的丢失，使骨密度增加。

2.2 低强度脉冲超声（LIPUS）

LIPUS是一种非热效应的超声，它能够输出脉冲波，用于促进骨折的愈合或延迟愈合。机械敏感离子通道PIEZO1在促进骨骼发育和成骨细胞分化方面的重要传感器，是一种非选择性的阳离子通道蛋白，能够将细胞外的机械信号转导为细胞内的化学信号，调控细胞的增殖和凋亡，骨髓间充质干细胞和成骨干细胞中PIEZO1的缺失会抑制骨骼发育，引起自发性骨折；LIPUS可通过PIEZO1/PI3K/AKT/mTOR信号通路促进成骨细胞的增殖。

2.3 含锰的生物陶瓷

锰（Mn）是一种具有对抗氧化特性的材料，能够调节破骨细胞活性，对于治疗骨质疏松性骨量减少、骨质破坏有关键的作用。在B-TCP中引入Mn能清除氧自由基的能力，表明锰- 磷酸三钙生物陶瓷有对抗氧化的性能。锰-TCP生物陶瓷通过激活Nrf2清除ROS，抑制OC生成，促进骨质疏松性骨再生。含锰生物陶瓷具有骨传导、ROS清除和骨吸收抑制能力，可能是治疗骨质疏松性骨缺损的理想生物材料。

2.4 苦豆碱

苦豆碱（Aloperine）是从槐豆叶和种子中提取的一种新生物碱，Aloperine具有多种生物学活性，包括对抗炎症、抗病毒等。Aloperine能剂量依赖性地抑制RANKL介导的OC的活性和形成，而不影响骨髓巨噬细胞的活性，并且Aloperine可抑制破骨细胞特异性标志基因的表达，包括活化T细胞胞浆1、抗酒石酸性酸性磷酸酶、基质金属蛋白酶9、组织蛋白酶K 和降钙素受体；Aloperine体外实验证明，Aloperine可抑制NF-kB的降解。

2.5 西松烷型二萜类化合物

西松烷（Briarane）型二萜类化合物是一组结构独特的天然产物，主要来自珊瑚。灯芯草内酯D（JD）是珊瑚的主要成分，JD通过抑制RANKL诱导的细胞内ROS积累干扰OC分化且能抑制RANKL诱导的NF-κB信号激活，抑制OC生成，但不影响OB分化，JD延缓了Nrf2降解的速度，不仅导致Nrf2蛋白表达的增加，而且促进了Nrf2核易位。JD的抗氧化特性在很大程度上取决于Nrf2信号通路的激活。因此，JD对OC分化的抑制作用可能部分归因于其增加Nrf2蛋白质稳定性的能力，从而增强了抗氧化酶的表达并抑制了RANKL诱导的ROS产生，JD通过激活Nrf2抑制了RANKL诱导的NF-κB信号传导。

2.6 骨靶向pH响应纳米材料

前成骨细胞通过与OB偶联并分泌血小板衍生生长因子-bb（PDGF-BB）在骨形成和血管生成中发挥合成代谢作用。为了能选择性地消除成熟OC而不影响前成骨细胞，设计了一种生物相容性铈纳米系统（CNS），它能被引导到由成熟OC产生的酸性细胞外微环境并获得氧化酶活性，氧化性CNS通过积累细胞内活性氧和增强钙振荡来降低成熟OC的活力。因此，非酸分泌合成代谢前成骨细胞被保存并保持产生PDGF-BB，其通过PI3K-Akt激活的局灶性粘附激酶导致间充质干细胞成骨和内皮细胞血管生成，CNS在治疗骨质疏松性卵巢切除术小鼠时，与目前的一线抗吸收药物相比，在减轻骨质流失方面更有效。

综上所述，骨质疏松发病机制涉及多种调控途径，如NF-κB通路、 AMPK/Akt/mTOR通路、自噬信号通路和骨髓间充质干细胞调控骨质疏松症等，研究相关通路可为寻找治疗OP的潜在分子靶点和方法提供理论依据。

参考文献

[1] 雷欣东，于慧，龙琼，等.绝经后骨质疏松症发病机制研究进展[J].中国骨质疏松杂志，2021，27（11）：1681-1684.

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[3] 王燕茹，张育，沈维干.金雀异黄素对类风湿关节炎患者成纤维样滑膜细胞骨保护素/细胞核因子κB受体活化因子/细胞核因子κB受体活化因子配体通路的影响[J].中华临床免疫和变态反应杂志，2013，7（4）：326-329，381.

[4] 盖卓，李丽.中药活性成分调控氧化应激水平对绝经后骨质疏松影响的研究进展[J].齐齐哈尔医学院学报，2020，41（17）：2209-2211.

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[6] 邵家豪，李超，张贤.骨质疏松中的自噬相关信号通路[J].中国骨质疏松杂志，2021，27（12）：1863-1867.

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[8] 黄芸，张治楠，黄泳，等. PI3K-AKT信号通路与抑郁症的关系及中医干预作用研究进展[J]. 上海中医药杂志，2020，54（2）：108-112.