高危多发性骨髓瘤如何治疗

多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆性浆细胞异常生长的恶性病变，大约占所有血液系统恶性肿瘤的13%。从当前的发展情况来看，MM的患病率已高于急性白血病，尤其在中老年人群常见，且男性发病率高于女性。MM在临床上的病症表现多种多样，主要为血钙升高、肾功能不全、贫血、骨痛等，也可表现为感觉异常、肝脾大、淋巴结增大、高热等症。经相关领域学者的不断研究，多发性骨髓瘤的创新疗法取得诸多进展，如新型免疫性制剂及蛋白酶体抑制剂的应用，使得MM的治疗效果有了大幅度提升。但对部分高危多发性骨髓瘤（HRMM）患者而言，其治疗有效性一直是临床研究的难点。并且，该病易反复发作，患者疼痛严重时需长时间卧床，对生命健康和生活质量产生严重影响。本文对HRMM的治疗方案进行详细介绍。

蛋白酶体抑制剂

蛋白酶体是由众多中性蛋白水解酶所形成的蛋白酶复合体，其活性对保持细胞内环境平衡会起到很大影响。癌细胞生长和基因组的不稳定性，会增加对蛋白酶体的依赖，以便去除错误折叠或受损的蛋白质，保证内稳态。对于HRMM患者，蛋白酶体抑制剂是常用药物，以硼替佐米最为常见，对癌细胞有一定的细胞毒性，可抑制肿瘤生长。该药物可单独使用，也可以和以下药物联合使用： 美法仑和波尼松（VMP方案）、沙利度胺和地塞米松（VTD方案）、来那度胺和地塞米松（VRD方案）、环磷酰胺与地塞米松（CyBorD方案）、环磷酰胺和泼尼松、脂质体多柔比星、多柔比星（阿霉素）和地塞米松。卡非佐米是近两年在中国获批的药物，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤，为患者带来了新的治疗选择。该药的作用机制是通过阻断癌细胞内蛋白酶体分解蛋白的功能，使得癌细胞内蛋白过度积累，最终不能承受而死亡。因为骨髓瘤细胞中含有大量异常蛋白，所以卡非佐米引起的骨髓瘤细胞死亡效果更为明显。2016年，卡非佐米获得美国FDA批准，可以作为单一疗法，或者与地塞米松或地塞米松＋来那度胺构成的组合疗法进行治疗。

免疫调节剂

MM发生克隆演变与免疫抑制微环境有一定关系。免疫抑制微环境一方面可以发挥对癌细胞的保护功能，也能增强免疫逃逸；另一方面通过限制免疫治疗的疗效，导致自身免疫系统很难将残余的癌细胞清除。MM在骨髓微环境中，会对免疫细胞进行免疫编辑，使之迅速老化、耗竭，甚至失能，不发挥免疫监督功能。所以，维持人体的免疫微环境和免疫平衡对治疗HRMM十分重要。

沙利度胺以及来那度胺、泊马度胺都是治疗MM的基石。利度胺类似物的机制是抑制CRBN的泛素化-蛋白酶体途径降解过程，上调CRBN水平，促进其最终多聚泛素化和蛋白酶降解。而在多发性骨髓瘤细胞中，核心淋巴转录因子IKZF1和IKZF3的降解会促进细胞凋亡。T细胞的IKZF3降解则会导致IL-2上调，并抑制活化单核细胞中的TNFα生成。沙利度胺类似物可以抑制血管生成，刺激T细胞分泌IL-2和增强NK细胞的自然杀伤能力。虽然已有完整的数据支持其免疫调节作用，但至于免疫调节作用在介导治疗作用中的重要程度，目前还不确定。沙利度胺类似物和其他抗骨髓瘤药物存在协同作用；而来那度胺和硼替佐米有协同，但也存在对立作用，例如硼替佐米抑制蛋白酶体，而蛋白酶体是来那度胺诱导新底物降解的主要介导物。硼替佐米可抑制胰蛋白酶活性和细胞增殖基因的表达，这与来那度胺的阻滞细胞周期、抑制细胞增殖具有协同效果。除了蛋白酶体抑制剂，来那度胺还与地塞米松、HDAC抑制剂、STAT抑制剂和单抗有协同作用；也可以加强NK细胞功能，其机制可能是上调IL-2，而这对于来那度胺联合单抗时的活化非常重要。

抗体类药物

CD38是当前最常用的一种治疗药物，其在浆细胞中广泛表达，在长期生存的浆细胞和MM的启动浆细胞都表现较高的水平，说明可以有效清除MM干细胞。FDA已经批准2个抗CD38单抗，即达雷妥尤单抗和isatuximab。其中，达雷妥尤单抗是一种人源化IgG1单抗，在复发/难治多发性骨髓瘤的单药ORR为29%，联合地塞米松和硼替佐米或来那度胺，则可以进一步提高PFS。近年来，达雷妥尤单抗开始应用于初治多发性骨髓瘤，联合来那度胺和地塞米松有较好的治疗活性和耐受性，是老年或unfit患者的首选。Isatuximab是嵌合IgG1抗体，靶向于一个独特的抗原表位，与达雷妥尤单抗一样，可以通过不同的机制诱导细胞死亡、抗体介导的细胞毒作用（ADCC）、补体激活等，还会抑制CD38酶活性，从而调节微环境以抑制肿瘤生长。达雷妥尤单抗、来那度胺、蛋白酶体抑制剂、地塞米松的四药联合方案较VRD的MRD阴性率更高，分别为51%和20%，这一方案可能会成为新诊断fit多发性骨髓瘤患者的标准治疗。

免疫检查点抑制剂

免疫检查点抑制剂是一种有效的抗癌药物，通过调整机体的免疫反应强弱预防机体的损伤和损害。CTLA-4抑制剂和PD-1抑制剂（PD-1/PD-L1抑制剂）是目前临床应用最多的两种药物，对实体瘤和血液肿瘤具有良好的治疗效果。在MM中，尽管骨髓瘤细胞会表达PD-L1，但是PD-1的表达较少，这说明PD-1的抑制对MM患者T淋巴细胞的活化作用是不够的。将PD-1/PD-L1抑制剂应用在HRMM患者的治疗中有一定效果，但具体疗效尚不显著。相关研究表明，将PD-1/PD-L1抑制剂联合IMiDs后，pembrolizumab联合泊马度胺和地塞米松（Pd）治疗复发难治性MM患者的总有效率为60%，mPFS为17.4个月，安全性可控，但后期死亡率却会增加。当前，免疫检查点抑制剂与CD38单抗等药物结合治疗的研究仍在继续。

靶向性药物

虽然MM已被证实有非常多的疾病相关基因突变，包括NRAS、KRAS、BRAF突变等，但具有确切疗效的靶向治疗手段仍在探索中。MM的发病与染色体、基因的改变存在联系，会导致浆细胞发育异常。所以，改变MM异常的基因组是治疗的重要方向。

MYC是早期发现的原癌基因，在细胞生长、凋亡、分化等生物学阶段中均发挥作用，并与多种肿瘤的产生和演变有关。许多专家学者指出，MYC的变异是单克隆丙种球蛋白病（MGUS）向MM过渡的触发器，也被认为是MM进展的晚期基因组事件，MYC重排与MM不良预后存在联系。在早期生发中心的B细胞、MGUS及MM，甚至髓外浆细胞瘤，和MYC都有密切联系。近些年来研究显示，MM疾病发展有赖于MYC、RAS基因，核转录因子KB等信号通路的激活。另外，不管MYC是哪种易位方式，MM均受到易位靶点增强子序列限制，使得MYC过度表达。目前，临床也有正在以MYC为靶点的临床试验。

异体造血干细胞移植

异体造血干细胞移植（allo-HSCT）通过高剂量的放化疗、免疫调控预处理，去除受体中的恶性肿瘤细胞、异常克隆细胞、阻断感染机制，然后将异体造血干细胞移植给受体，以实现治疗的目的。从理论上来说，allo-HSCT是治疗HRMM的唯一有效治疗手段。但是，因总体的PFS和OS并没有改善，所以allo-HSCT在治疗HRMM方面，并未被广泛应用。有相关的Ⅲ期试验提出 ，allo-HSCT作为一线治疗可能会使 HRMM 患者生存预后得到改善。其研究显示，进行allo-HSCT治疗的患者PR或有非常好的部分缓解（VGPR）比例，从移植前的23%提高至71%。allo-HSCT对于HRMM，尤其是年轻患者，是一种很有前景的医疗方法。一项回顾性研究发现，接受清髓性预处理案 （ MAC） 的患者都具有高风险特征， 但仍有28.6%的患者能长期存活， 且MAC与RIC方案的NRM 并没有明显差异。因此，对于认真选择的HRMM患者， MAC方案可能是一个合适的可选项。目前，对于年轻且有积极治疗意愿的 HRMM 患者， 可考虑选择早期行allo-HSCT， 但预处理方案有待进一步研究探讨。

嵌合抗原受体T细胞免疫疗法

嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）属于免疫治疗的一种，主要用于恶性血液病和恶性肿瘤的治疗。该法从患者血液中收集分离T细胞，之后进行基因修饰，加强对抗癌细胞的靶向和杀伤能力；待T细胞在体外大量培养扩增后，再输入患者体内并繁殖，最终识别体内癌细胞，并将其杀灭，具有较强的靶向性。CAR-T在临床中的使用越来越广泛，对不同的血液系统肿瘤均有良好的疗效。在HRMM疾病中，CAR-T可针对肿瘤细胞膜表面特异性抗原产生定向T细胞或NK细胞，直接杀伤肿瘤细胞，使治疗更具针对性及有效性。作为靶点进行CAR-T研究的抗原较多，例如CD19、CD138、BCMA、Kappa轻链等。从当前的研究看，以BCMA为靶点的CAR-T结果更佳。BCMA主要表达于恶性多发性骨髓瘤B细胞，晚期B细胞和浆细胞的表面。BCMA与两个同源配体结合，分别为B细胞的活化因子（BAFF）和增殖诱导配体（APRIL），导致NF-KB和MAPK8/JNK激活，并为MM细胞传递关键的生存信号。美国针对BCMA的CAR-T研究，在最高剂量组，复发难治MM患者的ORR达到81%，完全缓解（CR）率为13%，疗效与CART细胞扩增存在密切联系。Bb2121是二代CAR-T，与NCI不同，采用4-1BB作为共刺激区域。Ⅰ期临床试验剂量递增组的结果显示，ORR为85%，45%患者获得CR或以上结果，中位起效时间仅为1个月；所有有效患者均达到了微小残留病灶阴性，中位反应持续时间为10.9个月，mPFS为11.8个月。当前这一方面的研究逐渐增多，说明其在MM治疗方面存在较大的潜力。

其他作用机制的药物

核输出蛋白1抑制剂（XPO1）是karyopherin-β家族最主要的出核转运受体之一，参与240种蛋白的出核转运，包含了许多抑癌基因蛋白（TSPs），如P53、P73和FOXO1等；生长调节蛋白（GRPs）， 如IκB、Rb、P21、P27、BRCA1和APC等；还有抗凋亡蛋白，如NPM、survivin和AP-1等。XPO1是一种抗肿瘤药物，可抑制XPO1的出核转运，并能抑制TSPs、GRPs及抗凋亡蛋白的异常出核转移，维持其细胞中的活性，起到抑瘤的效果。Selinexor是一类选择性XPO1抑制剂，通过抑制XPO1导致肿瘤抑制蛋白在细胞核内堆积，诱发癌细胞选择性坏死，直接杀灭MM细胞。对于经PI、IMiD、单克隆抗体治疗，但效果较差的 HRMM 患者，可采用selinexor 和地塞米松疗法，能从治疗中获益。

中医治疗

HRMM在临床上多表现为贫血、面黄、乏力、心慌、气短。大多数患者会出现腰痛，少数发生病理性骨折，可能会误诊为骨质疏松、腰椎间盘突出等；也有的患者会出现蛋白尿，易被误诊为肾炎。在西医治疗的同时，给予中药治疗可提高临床疗效。

中医认为，MM疾病的发生属于阴阳气血失调、脏腑亏损，使得肝郁气滞，痰瘀互结，热毒内蕴而导致。在治疗中，注重肝肾失调、脏虚瘀毒非常关键。所以要从调治脾胃、补益气血、清除瘀毒、滋养肝肾、清热解毒等方面入手，所选择的药方应有疏肝宣痹，搜风排泄、化瘀解毒之功效。在对脾肾进行调节治疗时，可选用地黄、枸杞、山茱萸、菟丝子、女贞子、杜仲、淫羊藿、何首乌等药材；在补益气血方面，可采用黄芪、白芍、太子参等；在解毒散结方面，可采用白花蛇舌草、白毛藤、山慈菇、土茯苓、猫爪草、半枝莲等；在活血化瘀方面，可选择莪术、桃红、丹参、水蛭等；柴胡、垂盆子、虎杖则可以应用在疏肝泄热中。由于不同的中药材所起到的功效不同，因此在给予患者中药治疗时，要辨证分析，分清虚实主次，有利于确定药方和药物剂量。另外，在进行辨证时，要注意分清阴虚阳虚，给予病患针对性的温阳祛寒药和滋阴清热药。值得注意的是，有的化痰逐瘀药及祛邪解毒药存在一定的毒性和副作用，需根据每位患者病情和身体状况适当给药，这样才能够保证治疗效果。

对于MM患者可以给予解毒活血中药，让积聚在骨髓中的热毒祛除；给予补肾壮骨中药，可以让骨髓恢复造血功能，使得骨髓再钙化。所以，在实施化疗等方式治疗的同时，可选择人参、补骨脂、白花蛇舌草、雄黄、熟地、地龙等补肾、解毒、活血壮骨中药材。临床已有研究证实，使用中西医结合的方式治疗MM具有显著的效果，可以起到扶正祛邪的功效。解毒壮骨中药不仅能够加强病患机体的免疫功能，还可以诱导骨髓瘤细胞凋亡，减少骨髓瘤细胞，在加强骨密度、防治骨质疏松、病理性骨折方面作用明显。另外，化疗会让患者出现一些不良反应，而中药可以对抗化疗副作用，加强患者免疫功能，刺激骨髓造血，改善贫血，能在很大程度上改善病情，减轻临床症状，延长患者生存时间。

由于高危多发性骨髓瘤在临床的治疗难度较大，应注重日常饮食习惯。如患者大多会伴发肾功能不全，饮食应以优质蛋白质为主，如牛奶、鸡蛋等，尽量不要摄入植物蛋白，如豆浆、豆腐，以限制蛋白质的摄入量，避免加重肾脏负担。在治疗和康复期内，可以依据患者的饮食喜好，选择相应的中药与食物组成药膳，如黄芪、龙眼肉、枸杞、猪脊骨、鳝鱼等，熬制久炖后食用，可以起到益气养血、健脾补肾的功效。

结束语

随着医学技术的进步以及临床的不断研究，通过解析HRMM的生活学特性、明确发生和发展因素、识别临床特征等，相信会找到更有效的治疗方案。