子宫内膜癌患者错配修复MMR蛋白的表达

【摘要】目的：探讨子宫内膜癌中错配修复蛋白（MSH2、MLH1、MSH6、PMS2）的表达情况与表达组在各临床病理特征中相关差异的可能性。方法：收集2019年1月—2022年8月在本院行诊刮及手术治疗的子宫内膜癌患者，进行错配修复基因的免疫组化染色，分析患者特征与错配修复（MMR）蛋白的关系。结果：子宫内膜癌中MMR蛋白表达缺失14例，缺失率为16.67%（14/84），dMMR组与pMMR组在浸润深度、分化程度、组织学类型、FIGO分期等临床病理特征中比较无统计学差异（P>0.05）。结论：MMR表达缺失与子宫内膜癌患者临床特征的关系不大，仅通过检测MMR表达情况无法准确筛查子宫内膜癌。

【关键词】错配修复蛋白；子宫内膜癌；免疫组化检测

基金项目：廊坊市科技局自筹经费课题项目《错配修复基因在子宫内膜癌中的表达及其与子宫内膜癌临床病理特征、预后关系的研究》（2020013103）

The expression of mismatch repair （MMR） protein in patients with endometrial cancer

YUAN Fengxia， SHI Rui， SUN Xuesong， CHEN Guizhou， AN Ziyu

Department of pathology， Xianghe people’s hospital， Langfang City， Hebei， Langfang， Hebei 065400， China

【Abstract】Objective：To investigate the expression of mismatch repair proteins （MSH2，MLH1，MSH6，PMS2） in endometrial carcinoma and the possibility of the relevant differences between the expression groups in various clinicopathological features.Methods：Patients with endometrial cancer who underwent curettage and surgical treatment in our hospital from January 2019 to August 2022 were collected for immunohistochemical staining of mismatch repair genes，and the relationship between patient characteristics and mismatch repair （MMR） protein were analyzed.Results：The deletion of MMR protein expression in endometrial carcinoma was 14 cases，the deletion rate was 16.67% （14/84）.There was no statistically significant difference between the dMMR group and the pMMR group in clinicopathological features such as depth of infiltration，degree of differentiation，histological type and FIGO stage（P>0.05）.Conclusion：The lack of MMR expression is not closely related to the clinical characteristics of endometrial cancer patients，and detecting MMR expression alone cannot accurately screen for endometrial cancer.

【Key Words】Mismatch repair protein； Endometrial carcinoma； Immunohistochemical detection

子宫内膜癌多发于围经期和绝经期的女性群体中，属于上皮性恶性肿瘤，在临床上较为常见，近年来发病率逐渐上升且趋于年轻化[1]。根据以往的调查分析，发现子宫内膜癌在林奇（lynch）综合征中发病率较高，初步怀疑两种疾病存在相似的致病因。由于lynch综合征的主要发病因是基因突变DNA错配（错配修复），被称为“前哨”肿瘤，这些患者会出现以MSH2、MLH1、MSH6、PMS2为主的错配修复蛋白表达的缺失[2]。因此，本研究对错配修复（MMR）蛋白在子宫内膜癌中的表达进行深入分析，通过免疫组化检测子宫内膜癌中MSH2、MLH1、MSH6、PMS2的表达情况，并探讨错配修复蛋白表达缺失组与表达组在各临床病理特征中是否存在差异，以此判断该致病因是否也会引起子宫内膜癌的病变。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集本院经病理证实的子宫内膜癌患者共84例，包括只有诊刮病理标本的患者24例，同时具有诊刮病理及手术标本的患者60例。

1.2 方法 通过取标本经常规石蜡包埋、连续切片，取出后进行脱蜡、水化，随后采用免疫组化ELivision 法对切片MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、P53进行染色，所有切片均出现阳性对照显色，全部终止反应。

1.3 结果判读 根据细胞核明确着色表达对检测阳性结果进行判定，本研究中为阳性，这和核染色强弱、阳性细胞弥漫等因素关系并不明显。阴性则表示细胞不着色，以子宫正常内膜腺上皮细胞为对照[3-4]。观察MMR蛋白细胞核中颜色，若4种细胞颜色为棕褐色，说明MMR表达（pMMR），4种细胞缺一不可，反之则MMR表达缺失（dMMR）[5-6]。（见图1与图2）

1.4 统计学处理 采用SPSS 23.0统计学软件进行数据分析。计数资料采用（%）表示，进行x2检验，计量资料采用（x±s）表示，进行t检验，P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 MMR蛋白在子宫内膜癌中的表达情况 84例子宫内膜癌中MMR蛋白表达缺失14例，缺失率为16.67%（14/84）

2.2 pMMR组与dMMR组患者临床病理特征的比较pMMR组和dMMR组患者在国际妇产科联盟制定的FIGO分期、浸润深度、分化程度、组织学类型等临床病理特征中比较差异均无统计学意义（P>0.05），详见表1。

3 讨论

错配修复（MMR）是维护基因组稳定性的重要机制之一，MMR蛋白负责检测和修复DNA复制过程中的错配和插入/删除错误，从而维持基因组的完整性。如果MMR功能发生异常，会导致累积大量的突变和DNA损伤，增加肿瘤发生的风险。研究表明，MMR基因的突变或表达异常与多种癌症的发生和进展相关，包括结直肠癌、胃癌和卵巢癌等[5-6]。已有研究发现，MMR蛋白包含MSH2、MSH6、MLH1、PMS2，这些基因和Lynch综合征有密切联系[7]。而林奇综合征患者又易患多种肿瘤，其中包括子宫内膜癌。有文献报道，20%～40%的子宫内膜癌患者显示MMR蛋白表达缺失[8]。这表明，通过对子宫内膜癌MMR蛋白表达情况，可能进一步筛查出Lynch综合征。

本研究采用免疫组化法检测MMR在子宫内膜癌中的表达情况，MMR蛋白表达缺失率为16.67%，低于国外文献报道[9]，且与国内文献报道研究结果相比存在差异[10-11]。初步分析，可能受样本量限制，也可能与地区及人群差异有关。

进一步对MMR缺失与否进行病理特征分析，发现MMR表达缺失与MMR表达在浸润深度、分化程度、组织学类型、FIGO分期等临床病理特征对比上的差异不大。这表明，仅通过临床特征判断子宫内膜癌的MMR缺失存在较大局限性，结合患者病理特征和MMR蛋白表达结果筛查子宫内膜癌会存在较大漏诊或误诊。

从单因素分析，dMMR组的子宫内膜癌病理类型以子宫内膜样癌为主，研究结果与Kost等[12]一致。另有文献报道，dMMR组与高级别肿瘤相关，pMMR和dMMR肿瘤在子宫深肌层浸润、宫颈浸润、LVSI、盆腔和腹主动脉旁淋巴结受累方面的病理结果比较差异均不大[13]。对于子宫内膜癌的组织学类型，pMMR组和dMMR组中的子宫内膜样癌的比例分别为81.33%和18.67%，但非子宫内膜样癌均分布在pMMR组。这表明，pMMR在不同组织学类型的子宫内膜癌中有不同的发生率，其中dMMR均表现为子宫内膜样癌而不表现为非子宫内膜样癌。具体来说，MMR蛋白表达缺失更常见于子宫内膜样癌当中。初步分析，MMR蛋白的缺失导致错配修复机制受损，从而增加基因突变的风险。子宫内膜样癌通常显示更高的突变负荷，这个突变负荷加重可能与MMR蛋白表达缺失有关，即MMR蛋白表达缺失增加了子宫内膜样癌的发生，从而可能增加子宫内膜癌的病变风险。此外，Garg K及An HJ 等研究表明，MMR蛋白表达缺失的子宫内膜癌表现为更高级别的、更易发生淋巴结转移及脉管侵犯。Pasanen等发现相较于无错配修复基因缺陷，错配修复基因表达缺失患者发病年龄较大。但本研究尚未对以上因素进行纳入分析，存在一定的研究缺陷，需要扩大样本做深入分析。

综上所述，MMR表达缺失与子宫内膜癌患者临床特征的关系不大，仅通过检测MMR表达情况无法准确筛查子宫内膜癌。

参考文献

[1] 何亚，王甜，胡元晶.子宫内膜癌分子分型特征及治疗价值的探讨[J].实用妇产科杂志，2019，35（7）：505-508.

[2] 马珂，杨曦，杨子慧，等.子宫内膜癌相关林奇综合征筛查方法的研究[J].实用妇产科杂志，2023，39（1）：51-55.

[3] 晋薇，马亚琪，王昀，等.错配修复基因MLH1、MSH2、MSH6 及PMS2 在子宫内膜癌中的表达及临床意义[J].诊断病理学杂志，2018，25（5）：335-339.

[4] 黄金长，肖英，黄雪梅.错配修复（MMR）蛋白（MLH1、PMS2、MSH2和MSH6）表达与子宫内膜癌临床病理特征和预后相关性分析[J].中国现代医生，2021，59（5）：118-120.

[5] 张闻雯，邓再兴，陈莉萍，等.MMR、p53及 PD- L1在子宫内膜癌中的表达及临床意义[J].浙江医学，2021，43（4）：368-372.

[6] 周佳钦，曹佳璐，单静，等.MMR蛋白在子宫内膜癌组织中的表达水平及其临床意义[J].医学临床研究，2020，37（10）：1532-1535.

[7] GIARDIELLO F M，ALLEN J I，AXIBUND J E，et al. Guidelines on genetic evaluation and management of lynch syndrome： a consensus statement by the US multi-society task force on colorectal cancer[J].Am J Gastroenterol，2014，81（1）：192-193.

[8] HUSSEIN Y R，WEIGELT B，LEVINE D A，et al.Clinicopathological analysis of endometrial carcinomas harboring somatic POLE exonuclease domain mutations[J].Mod Pathol，2015，28（4）：505-514.

[9] MANCHANA T，ARIYASRIWATANA C，TRIRATANACHAT S， et al.Lynch syndrome in Thai endometrial cancer patients[J].Asian Pac J Cancer Prev，2021， 22（5）：1477-1483.

[10] 时俊宇，陈继明，高红艳，等.子宫内膜癌错配修复蛋白表达分析[J].中国肿瘤临床与康复，2018， 25（1）：10-11.

[11] 郭璐璐，王翔宇，付广明，等.不同错配修复蛋白检测组合对子宫内膜癌患者预后判断的价值及意义[J].精准医学杂志，2022，37（4）：365-369.

[12] KOST E R，VALENTE P T，LYNCH B A，et al. Clinical and pathologic features of hispanic endometrial cancer patients with loss of mismatch repair expression[J].International Journal of Gynecologic Cancer，2016，26（6）：1129-1136.

[13] JACQUELINE H S L，JOSHUA J X L，CHIT C，et al.Long-Term Survival and Clinicopathological Implications of DNA Mismatch Repair Status in Endometrioid Endometrial Cancers in Hong Kong Chinese Women[J].Biomedicin es，2021，9（10）：1385-1386.