儿童性早熟药物治疗的研究进展

【摘要】儿童性早熟属于临床常见的一种小儿内分泌疾病，其危害较大。由于患儿骨骺提前停止生长，会导致其身高矮于同龄人。加之儿童智力和心理发育水平为实际年龄水平，但是性特征提前发育，会导致其出现心理障碍，对儿童学习和生活造成影响。儿童性早熟症状较轻时，患儿会表现为性激素水平失调，严重时会造成系统性内分泌失调，当肾上腺皮质功能亢进时会导致全身性多毛症状，而肾上腺皮质功能低下时会导致毛发减少和干枯。临床对儿童性早熟疾病多采取药物治疗，且药物选择的种类较多，为保障患儿的用药安全，本文就儿童性早熟的药物治疗进行如下综述。

【关键词】儿童性早熟；治疗；药物

Research progress in drug therapy for precocious puberty in children

LU Chunyun， ZHANG Qingling， CHEN Haixuan

People’s Hospital of Baise City， Guangxi， Baise， Guangxi 533000， China

【Abstract】Precocious puberty in children is a common endocrine disease in clinical practice，and its harm is significant.Due to the premature cessation of growth of the child’s epiphysis，it can lead to their height being shorter than their peers.In addition，children’s intellectual and psychological development levels are based on their actual age level，but their sexual characteristics develop prematurely，which can lead to psychological disorders and have an impact on their learning and life.When children have mild symptoms of precocious puberty，the children will show an imbalance of sex hormone levels，and in serious cases，it will cause systemic endocrine disorders.When the adrenal cortex is hyperfunctional，it will lead to systemic hirsutism，while when the adrenal cortex is hypofunctional，it will lead to hair loss and dryness.In clinical practice，medication is often used for the treatment of precocious puberty in children，and there are many types of medication choices.To ensure the safety of medication for children，this article provides the following review on the medication treatment of precocious puberty in children.

【Key Words】Precocious puberty in children； Treatment； Medicine

儿童性早熟指的是女性儿童在7.5岁前、男性儿童在9岁前出现的第二性征，受到遗传、家庭环境、饮食等因素的影响，会导致该疾病的发生[1]。儿童性早熟依据临床表现和发病机理的不同主要分为两种类型，即中枢性（真性）性早熟和外周性（假性）性早熟。中枢性性早熟是由于下丘脑-垂体-性腺轴（HPGA）过早的激活，提前增加了身体里面的促性腺激素释放激素，当其分泌量和节律出现问题时，会进一步出现垂体黄体生成素和卵泡刺激素升高，且有脉冲的分泌，导致性腺早早的苏醒、启动，出现性腺的发育，分泌性激素使得内外生殖器发育，出现第二性征。性早熟的诊断包括：第二性征提前发育；垂体促性腺激素水平达到青春期水平；性腺增大：女孩乳房增大，阴唇增厚，子宫、卵巢逐渐发育；男孩出现睾丸增大；出现线性生长加速，骨龄提前等。

1 儿童性早熟的药物治疗

国际上认可的治疗中枢性性早熟的标准药物为促性腺激素释放激素类似物（GnRHa），研究证实该药物可对HPGA的活动和性激素分泌进行抑制，从而让患儿的身高得到改善。具体如下。

1.1 GnRHa

1.1.1 药物作用机制 GnRHa属于天然GnRH十肽的化学合成类似物，能增加垂体促性腺激素释放激素（GnRH）受体的亲和力[2]。其作用机制在于通过和机体垂体前叶促性腺细胞的GnRH受体结合，减少GnRH的脉冲幅度，降低垂体分泌促黄体生成素（LH）对GnRH的敏感度，对负反馈机制通路造成影响，继而减少性腺激素、卵泡刺激素（FSH）、黄体酮生成素（LH）的分泌，从而起到延缓患儿骨骼成熟等提前发育进程，预防骨骺提前闭合，消退第二性征，改善成年身高的作用，避免对儿童的心理造成影响。

1.1.2药物治疗效果 亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林等属于目前临床应用较多的GnRHa药物，GnRHa治疗可提升患儿的治疗效果。彭丽君[3]通过对60例儿童性早熟患儿分组，分别进行醋酸甲地孕酮片（对照组）和醋酸曲普瑞林（研究组）治疗，结果发现研究组患儿的治疗有效率为96.67%，和对照组的80%比较高；研究组患儿的体重、身高和预测身高均比对照组高，而生长速度、骨龄/实际年龄、黄体生成素等血清性激素水平、卵巢容积、血睾酮水平和对照组比较低。由此表明，醋酸曲普瑞林对特发性中枢性性早熟可达到显著的治疗效果，可让患儿的性激素水平降低，第二性征发育和骨龄进展延缓[4]。

1.1.3药物不良反应 经研究证实，GnRHa药物的不良反应较少，不会导致患儿出现多囊卵巢综合征，且不会对女性患儿的性腺功能造成损害[5]。患儿在第一次使用GnRHa治疗后可能会出现潮热、头痛等症状，但是短时间就会消退，不会对后续治疗造成影响。尤其是亮丙瑞林用药剂量较小时几乎不会产生不良反应，患儿基本可以耐受，因此，GnRHa用于儿童性早熟的治疗较为安全。储昭乐[6]等人通过对GnRHa治疗CPP患儿的相关资料搜集研究发现，GnRHa治疗组患儿的成年终身高标准差积分和对照组比更优，且患儿均没有出现较为严重的不良反应，由此可见，GnRHa对改善CPP患儿的成年终身高可起到很好的治疗效果，且十分安全。

1.2维生素D（VD） VD和性腺发育有密切关系，儿童VD不足时容易导致性早熟，但其作用机制尚未明确，可能是对女童的月经初潮时间造成影响而引起性早熟[7]。有研究指出，儿童性早熟患儿的VD比正常儿童低，其雌激素水平较高，且乳房发育较早，由此说明，VD不足和性发育的关系密切。毛静媛[8]等人通过对特发性中枢性性早熟患儿80例分别采取GnRHa、GnRHa联合维生素D进行分组治疗，结果发现联合组的骨龄指标比单一治疗组控制理想，LH、E2及FSH指标较低且不良反应较少，由此表明，维生素D和GnRHa联合治疗儿童性早熟有较高的安全性和有效性。

1.3重组人生长激素（rhGH） rhGH 对机体蛋白质的合成有促进作用，可对钙、钾、钠等重要元素进行利用，然后对骨骼产生一定的作用[9]。rhGH可促进骨吸收，针对骨骺软骨者，可加速软骨的快速生长，还可通过对胰岛素样生长因子发生作用，对骨细胞中的合成胶原蛋白质、脱氧核糖核酸等进行影响，起到骨细胞的加速复刻。rhGH在骨骺即将闭合，但是身高增长缓慢的性早熟患儿中应用较多[10]。高宇[11]等人通过对90例性早熟患儿分别进行GnRHa、GnRHa联合rhGH治疗，根据rhGH剂量不同分为三组，结果发现中等剂量组[0.18 U/（kg·d）]的患儿和低剂量组[0.15 U/（kg·d）]、高剂量组[0.20 U/（kg·d）]相比在身高标准差、生长速度、第二性征、体质指数等方面更有优势，且三组不良反应没有差异，提示了GnRHa和中等剂量rhGH联合治疗儿童性早熟的效果显著。

1.4芳香化酶抑制剂（AIs） AIs属于雌激素合成抑制剂，通过和芳香化酶结合，对其活性进行抑制，来阻挡雄激素转化为雌激素，以起到降低雌激素水平、促进儿童骨龄进展的目的。该类药物包含的有阿那曲唑、来曲唑等，一般在外周性性早熟患儿中的应用较多，这类患儿只表现为提前发生第二性征和骨成熟较快，不存在提前激活性腺轴的情况，所以单一使用该类药物往往可达到良好的效果[12]。王洁[13]对11名外周性性早熟女孩用来曲唑治疗，结果发现，治疗1个月后，女孩的阴道出血和治疗前相比减少或停止，卵巢囊肿变小，身高较治疗前有所增长，体质指数和雌激素水平有所降低，提示了来曲唑治疗外周性性早外熟可让患者的阴道出血量减少，雌激素水平降低。

1.5孕激素类 孕激素类药物多用于外周性性早熟患儿中，如甲羟孕酮药物，这类药物由于缺乏雌激素活性，可延缓卵泡成熟时长，继而能减退患儿的第二性征撤退，导致月经来潮停止。罗海伶[14]通过对性早熟女童108例进行研究，发现治疗后，醋酸亮丙瑞林联合醋酸甲地孕酮片治疗组患儿的E2、LH和FSH水平比醋酸甲地孕酮片单一治疗组患儿低；联合组的身高较单一组高；两组不良反应发生率比较没有差异。

1.6 中医治疗 和GnRHa治疗相比，中医的辨证治疗法更为有效。中医认为阴虚火旺是造成患儿骨骼发育较快的根本原因，治疗原则为滋阴泻火，以起到抑制骨骼成熟，改善成年终身高的作用。琰华[15-17]将GnRHa药物达菲林和知柏地黄丸联合对33例患儿进行治疗， 结果发现联合组比单一用达菲林治疗的有效率更高，骨龄指数、性激素水平降低更显著，不良反应无差异。

2 小结

综上所述，儿童性早熟会对患儿的身心发展造成损害，需要给予特别关注，并进行积极治疗，从而让患儿的激素水平降低，性特征发育延缓。该疾病的治疗药物较多，且患儿的性早熟类型不一样，治疗药物选择也不同。其中，GnRHa属于临床治疗儿童中枢性性早熟的标准方法，患儿的治疗效果显著，且依从性好。对于骨骺即将闭合的青春期患儿可联合rhGH治疗，且不会增加患儿的不良反应，在临床治疗中，具体可结合患儿的实际病情来合理选择药物，以提升治疗效果。

参考文献

[1] 陈莹，全会标，王斐.中枢性性早熟的发病因素及相关治疗方法应用研究进展[J].山东医药，2022，62（36）：105-108.

[2] 曾秀珍，李秋婵，温国辉.儿童性早熟予曲普瑞林治疗对相关指标的影响及安全性分析[J].世界最新医学信息文摘（连续型电子期刊），2021，21（18）：196，198.

[3] 彭丽君.醋酸曲普瑞林治疗特发性中枢性性早熟患儿的临床效果分析[J].首都食品与医药，2023，30（2）： 75-77.

[4] 张田，何洋，万乃君.应用注射用醋酸亮丙瑞林微球治疗的特发性中枢性性早熟女童血清胰岛素样生长因子1水平的变化及其与生长速度的关系[J].中国医药，2023，18（4）：564-568.

[5] 甘明月，黄金花，蓝翔，等.注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球治疗小儿性早熟的临床疗效与不良反应分析[J].首都食品与医药，2023，30（2）：56-60.

[6] 储昭乐，江辉，吴倩.促性腺激素释放激素类似物治疗对中枢性性早熟和快速进展型青春期患儿成年终身高改善的Meta分析[J].中国当代儿科杂志，2021，23（11）：1161-1168.

[7] 王苗苗.中医药治疗女童特发性性早熟的研究进展[J].光明中医，2023，38（8）：1615-1618.

[8] 毛静媛，李明，潘聪，等.维生素D与促性腺激素释放激素类似物联合治疗特发性中枢性性早熟的效果及安全性分析[J].北方药学，2021，18（4）：84-86.

[9] 胡华燕，但扬华，黎娟娟，等.亮丙瑞林微球缓释剂两种给药方案在中枢性性早熟女童治疗中的疗效分析[J].当代医学，2022，28（9）：86-88.

[10] 叶枫，金圣娟，杜彩琪，等.亮丙瑞林3M剂型在中枢性性早熟治疗中的有效性及安全性研究进展[J].中华实用儿科临床杂志，2022，37（23）：1828-1832.

[11] 高宇，王淼，宋小宇，等.促性腺激素释放激素类似物联合重组人生长激素治疗特发性中枢性性早熟女童身高的临床疗效及安全性[J].中国妇幼保健，2019，34（5）：1061-1063.

[12] 林后进.简述儿童特发性中枢性性早熟药物的治疗进展[J].北方药学，2022，19（4）：188-191.

[13] 王洁.第三代芳香化酶抑制剂治疗女孩外周性性早熟的临床分析[D].石家庄：河北医科大学，2017.

[14] 罗海伶，黄晓燕，谢蔓芳，等.注射用醋酸亮丙瑞林联合醋酸甲地孕酮片对性早熟女童血清激素水平及身高影响[J].临床军医杂志，2020，48（8）：930-931，934.

[15] 琰华，赵忻.知柏地黄丸联合达菲林治疗儿童性早熟的效果及对血清激素水平的影响[J].武汉大学学报（医学版），2019，40（3）：444-448.

[16] 蒋颖，顾威.性早熟患儿促性腺激素释放激素类似物治疗中甲状腺功能的变化[J].山东医药， 2021， 61（14）：54-57.

[17] 邓雪雪，杨芳.儿童性早熟影响因素研究进展[J].中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生，2022，89（11）：170-172.