重复性经颅磁刺激治疗帕金森病的研究进展

【关键词】  帕金森病；经颅磁刺激；运动症状;抑郁症

中图分类号  R742.5   文献标识码  A    文章编号  1671-0223（2025）13--04

帕金森病（parkinson's disease，PD）是一种临床常见的神经退行性疾病，多发生于老年人群体。在社会人口老龄化日趋严重的情况下，PD的发病率逐年提高。有研究推测，到2030年，我国PD患病率可能将达到500万[1]，这将带来更多的家庭负担和社会压力。

PD的临床症状多样，主要可分为运动症状和非运动症状两大类。运动症状以静止性震颤、肌强直、运动迟缓、姿势平衡障碍等为主；非运动症状可有精神障碍、睡眠障碍、认知障碍、自主神经功能障碍等。

目前，PD的治疗以药物治疗为主，在疾病早期通常可有效改善患者的运动症状，使患者的活动能力和生活质量明显提高。然而，药物可能会有胃肠道不适、头晕、嗜睡、幻觉以及心血管系统等的不良反应。另外，随着疾病的进展，一般在用药 3～5 年后，患者会发现药物的疗效持续时间缩短，可能出现“剂末现象” 或“疗效减退”。再者，药物可能还会引发运动并发症，比如异动症和“开关现象”。并且现有的抗PD药物对非运动症状的治疗效果相对有限，难以全面满足患者的治疗需求。除药物治疗外，手术治疗也可用于部分PD患者，但手术治疗存在一定的风险和局限性，并非适用于所有患者。重复性经颅磁刺激（rTMS）作为一种无创的物理治疗方案，近年来在PD的治疗研究中被提出并逐步发展，为PD的治疗提供了新的思路和方法。

1  经颅磁刺激原理及刺激模式

经颅磁刺激（TMS）技术的应用基于法拉第电磁感应理论。它借助一系列电磁脉冲，反复作用于大脑皮质，影响大脑神经电活动及脑内代谢，引发生理和生化反应，起到促进突触可塑性，助力受损脑功能恢复，实现改善患者运动及非运动症状的效果[2-3]。

TMS分为单脉冲TMS、双脉冲TMS和rTMS。单脉冲TMS每次仅输出一个脉冲刺激，常用于初次治疗时检测静息运动阈值等指标。双脉冲TMS以特定间隔和强度，在不同靶点或同一靶点施予两个刺激，用于研究神经易化和抑制作用。rTMS提供≤2s间隔的多个脉冲组合，有低频（约1Hz）和高频（≥5Hz，常10Hz）两种，用于临床治疗。Theta爆发式刺激（TBS）是新型 rTMS 模式，刺激时间短、强度低、脉冲数少。由每200毫秒重复3次、频率为50Hz的脉冲构成。当持续传递2秒时，可提升皮层兴奋性；若刺激时长为40秒，则会抑制运动皮层兴奋性[4]。

2  rTMS治疗PD的临床应用

2.1  运动症状

在针对PD运动症状的TMS治疗中，刺激位点大多聚焦于初级运动皮层（primary motor cortex，M1）、辅助运动区（supplementary motor area，SMA）以及背外侧前额叶皮层（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）。

有研究发现刺激初级运动皮层（M1）区后，运动方面会有所改善。比如Chung等人[2]选取了50名PD患者分成三组。一组在双侧M1区接受HF-rTMS（25HZ，80%RMT）刺激，一组在双侧M1区接受LF-rTMS（1HZ，80%RMT）刺激，最后一组进行假刺激。治疗后，所有患者均进行跑步机训练30分钟。治疗持续3周（12次）。根据运动评估结果显示，接受有效刺激的两组患者，在运动方面得到了改善与维持，成效明显优于接受假刺激的组别。

在针对M1的研究中，更多研究表明高频刺激较低频刺激对运动症状的改善效果更佳。比如Yokoe等人[5]对PD患者使用10Hz的rTMS 序列进行了多靶点刺激比较，结果发现刺激M1能显著改善PD运动症状。

另有，Khedr等人[6]开展了一项研究，对象为 36 例未服用药物的PD患者。结果显示，接受HF-rTMS刺激组，运动症状明显改善。

在以辅助运动区（SMA）作为刺激靶点的相关研究里，无论是采用高频还是低频的rTMS，都在一定程度上展现出了治疗效果。例如Hamada等人[7]的研究证实，当以SMA为靶点，采用HF-rTMS对PD患者进行刺激时，能够显著改善患者的步态、运动迟缓等问题。Shirota Y等人[8]研究表明，运用低频 1Hz序列的rTMS以及新型的连续θ爆发式磁刺激（cTBS）来刺激SMA，同样可以对PD患者的运动症状起到改善作用。

在针对背外侧前额叶皮层（DLPFC）进行高频刺激的实验中，其对PD运动症状同样有明显的改善作用。比如，2023年胡晓颖等[9]的研究，纳入94名PD患者，分为对照组和观察组，观察组使用5Hz的rTMS 序列刺激双侧前额叶背外侧皮质，5次/周，连续治疗2周。结果观察组的UPDRS-Ⅲ评分、步长、步速和转身速度均较治疗前改善，且治疗效果明显优于对照组。

2.2  焦虑、抑郁

近年来研究发现，焦虑和抑郁症状往往在PD的运动症状出现之前就已显现[10]。2019年发布的国际运动障碍协会循证指南明确提出，对于PD患者所出现的抑郁焦虑症状，rTMS可作为一种非药物的治疗方式[11]。2014 年欧洲发布的rTMS临床应用循证医学指南明确，高频rTMS刺激DLPFC被列为治疗抑郁症的A级推荐，低频率刺激右侧DLPFC则为B级推荐[12]。

Lu RL等[13]研究指出，对广泛性焦虑障碍患者采用rTMS治疗时，先低频刺激右侧背外侧前额皮质，再高频刺激左侧背外侧前额皮质，可显著改善患者的焦虑症状。另一项rTMS的研究中，用10Hz rTMS对PD伴有焦虑的患者进行10天的治疗，并在治疗基线以及治疗后6周进行了评估，研究结果显示，在焦虑症状的评估指标上，受试者呈现出一定程度的改善[14]。另一项荟萃分析[15]对患有PD伴有抑郁症状的受试者进行随机对照试验研究，结果表明rTMS能够显著降低受试者的抑郁评分，有效缓解抑郁症状。

2.3  认知功能

随着疾病进展，认知功能障碍在PD患者生活质量方面起着主导作用，从而也引起了人们对PD认知障碍的重视。rTMS可增加或减弱大脑皮层神经元的兴奋性、增加血供。多项研究证实，rTMS对认知障碍有显著改善作用，是行之有效的干预措施[16]。

Trung J等[17]研究发现，相较于假刺激组，对伴轻度认知障碍的PD患者采用iTBS刺激LDLPFC的真刺激干预，可有效提升其整体认知能力。He W等[18]研究也显示，针对PD合并轻度认知障碍患者，持续对其左侧前额叶背外侧区实施间歇性θ爆发刺激，可实现长达3个月的总体认知功能改善效果。Aloizou AM等[19]研究发现，对PD患者LDLPFC实施高频rTMS，能够促进尾状核内多巴胺的释放，减轻患者执行功能受损的程度。作为一种已具备临床实用性的治疗技术， rTMS为攻克PD认知损伤难题带来新希望，有望成为该领域的创新治疗方案[20]。

2.4  睡眠障碍

PD常伴发睡眠障碍，研究显示，约70%的PD患者存在睡眠障碍问题，具体表现为失眠、异态入睡、日间瞌睡等[21]。失眠影响患者生活质量，加重病情并增加其他并发症发生的风险。rTMS基于电磁感应原理，通过对神经电活动和脑代谢产生作用，实现对神经功能的调节，从而能够对PD合并失眠的病情起到控制效果[22]。临床指南中表明高频rTMS可改善PD患者睡眠质量（ B级推荐）[23]。另有研究证实，低频rTMS也可以改善PD睡眠质量[24-25]。多项研究还证实，超低频经颅磁刺激仪（ultra-low frequency transcranial magnetic stimulation，ULF-TMS）可通过加强各个神经递质的生理功能达到改善睡眠质量的目的[26-27]。

3  rTMS的安全性

rTMS是一种相对安全的非侵入性神经调控技术，其安全性已在大量临床研究和实践中得到验证，但仍需关注以下关键要点。

（1）轻微且短暂的不适：刺激部位可能出现轻微疼痛、发麻、头晕、轻微头痛、耳鸣、听力下降等[28]，多在治疗初期出现，一般无需特殊处理，通常随疗程逐渐减轻。

（2）肌肉抽搐：刺激靠近运动皮层时，可能引起面部或头部肌肉轻微抽动，属于正常现象，停止刺激后即消失。

（3）严重不良反应风险极低：诱发癫痫是最为严重的不良反应，传统单脉冲TMS诱发癫痫的风险极低，而rTMS的风险略高，但规范操作下仍属罕见，发生率为0.01％～0.10％[28]。

（4）脑出血或脑组织损伤：无证据表明rTMS会导致脑出血或永久性脑组织损伤，因其磁场仅作用于皮层浅层，能量衰减迅速。

（5）认知功能影响：短期或长期研究均未发现rTMS对记忆、注意力等认知功能产生显著负面影响。

（6）禁忌人群：颅内金属异物、心脏起搏器植入者、严重颅脑损伤史、孕妇（尤其孕早期）等。

4  小结与展望

PD作为中老年群体中常见的神经退行性疾病，目前在诊断与治疗领域仍存在诸多难题。TMS作为一种非侵入性神经调控技术，在PD治疗中展现出一定潜力。国内外学者已围绕rTMS的治疗机制与疗效，从刺激频率、作用靶点、联合药物干预等多个维度展开研究并取得阶段性成果。然而，当前关于rTMS治疗PD的方案仍存在显著局限性，体现在一下几方面。

（1）研究异质性与样本缺陷：受限于研究设计差异、多数研究样本量较小且观察周期较短，目前TMS治疗PD的刺激方案缺乏统一标准，学界尚未通过循证医学证据明确何种刺激模式（如高频/低频、单靶点/多靶点）为最优方案，对临床实践的标准化指导仍显不足。

（2）临床应用的经验依赖性：在实际诊疗中，医师多基于个人经验选择刺激参数（如频率、强度、部位、时长等），虽部分病例显示疗效，但这些方案的科学性与普适性尚未经过严格验证，无法确认为 “最佳实践”。

（3）治疗效果个体差异大：PD患者的病情严重程度、病程、遗传背景、基础疾病等个体因素复杂多样，对TMS治疗的反应存在显著差异。部分患者治疗后症状改善明显，而部分患者效果不佳，甚至无反应。目前缺乏有效的预测指标来判断患者对TMS治疗的敏感性和疗效，难以实现个性化精准治疗，限制了TMS在临床中的广泛应用。

（4）作用机制研究有待深入：尽管对TMS治疗PD的作用机制有了一定认识，但仍存在许多未解之谜。例如，TMS如何精确调控神经递质的释放和代谢，其作用的分子生物学靶点和信号通路尚未完全明确；TMS对神经干细胞增殖分化和神经再生的影响机制以及如何通过调节脑网络连接改善PD症状等方面的研究仍处于初级阶段，需要更多的基础研究和临床转化研究来深入探索。

因此，未来亟需通过大样本、长周期的高质量研究，进一步优化rTMS治疗PD的参数组合，制定规范化操作标准，以提升治疗的可及性与临床获益，推动该技术在PD诊疗中的广泛应用。

5  参考文献

[1] Dorsey ER， Constantinescu R， Thompson JP， et al. Projected number of people with parkinson disease in the most populous nations， 2005 through 2030[J]. Neurology，2007，68（5）：384-386.

[2] Chung C L， Mak M K， Hallett M.Transcranial magnetic stimulation promotes gait training in parkinson disease[J].Ann Neurol，2020，88（5）：933-945.