肥胖与慢性炎症关联机制研究进展

摘 要：综述了肥胖与慢性炎症关联机制的研究进展，以期为肥胖的机制研究、食品功能成分开发、新药研发，以及临床治疗等提供科学依据。

关键词：肥胖；发病机制；炎症反应

世界卫生组织（WHO）最新全球评估数据显示，自1975年以来，世界肥胖人数已增长近3倍；2016年，18岁（含）以上成年人中逾19亿人超重，其中超过6.5亿人肥胖，分别占总人口数达39%、13%；2016年，超过3.4亿名5～19岁儿童和青少年超重或肥胖，从1975年的仅4%大幅上升到2016年的18%以上；2019年，估计有3 820万5岁以下儿童超重或肥胖，其中近一半生活在亚洲［1］。在中国，2020年12月发布的《中国居民营养与慢性病状况报告（2020年）》指出我国成年居民超重肥胖超过50%，6～17岁、6岁以下儿童青少年超重肥胖率分别达到19%和10.4%。肥胖已成为影响国民生命健康的因素，如肥胖人群中心血管疾病（主要是心脏病和中风）［2-6］的发病率和死亡率显著高于正常人群，肥胖人群又多数伴有糖尿病［7］发生，肥胖患者高血压［8］发生率也明显高于体重正常患者，另外骨关节炎［9-10］以及各种癌症［11］等悉数报道均有肥胖的危险因素存在。所以对于肥胖的发病机制的探究以及相关药物的研发已刻不容缓。

炎症是当机体受到外界刺激时的一种协调反应，从而使机体的内环境以及内环境和外环境之间达到新的均衡。肥胖引发的炎症反应涉及炎性细胞因子和急性蛋白（如C-反应蛋白）的系统性增加、白细胞向炎症组织的聚集、脂肪组织白细胞的激活和组织纤维化等［12］。过去几十年的研究中，对肥胖发病机制研究中发现肥胖与炎症存在密切联系，与其他感染、自身免疫性疾病不同，由肥胖引起的炎症则属于一种机体固有免疫系统的低强度激活，并伴随时间推移影响机体稳态。肥胖患者体内环境中的炎症是由多器官共同参与介导，与代谢相关的重要器官以及信号通路长期均受到负面影响。肥胖最直接相关脂肪组织不仅作为脂类能量的储存场所，还是人体重要的内分泌器官，同时参与免疫系统的相互作用［13］。有研究提示，肥胖患者体内白色脂肪细胞不断膨胀、缺氧和坏死就会引发后续一系列代谢性炎症反应。Shan等［14］的研究也提示，肥胖条件下巨噬细胞肌醇依赖性酶-1α能够阻遏巨噬细胞的M2极性活化，进而诱发脂肪组织炎症。Razolli等［15］在小鼠肝脏和脂肪中研究受肥胖影响的基因调控网络中观察到巨噬细胞基因稳定且过度表达。多种炎症信号输入也会导致代谢紊乱，如M1经典活化的巨噬细胞发出的自分泌和旁分泌信号会影响脂肪细胞的胰岛素信号和脂肪生成，而未刺激或M2活化的巨噬细胞则不会产生这些影响［16］。另外，肥胖可诱发大脑和脂肪组织中的炎症通路的激活，促使维持胰岛素和瘦素敏感性的生理反应失调。

本文就近年来从炎症反应的角度对肥胖发病机制中涉及到的不同组织细胞和分子机制进行综述，以期为肥胖等相关疾病的机制研究、食品功能成分开发、新药研发，以及临床治疗等提供新思路和新策略。

1 肥胖与慢性炎症反应的关系

肥胖发病机制涉及脂肪组织、胰腺胰岛、下丘脑、肝脏肌肉以及肠道等不同部位的慢性炎症反应，接下来就不同部位的炎症反应进行介绍。

1.1 脂肪组织

肥胖引起的代谢能量失调导致机体能量过剩，过多的甘油三酯累积在白色脂肪组织（WAT）中，导致脂肪生成增加，脂肪细胞肥大、增生、内分泌功能紊乱以及慢性低度炎症等［17-18］。脂肪组织根据其自身结构功能和细胞组分的不同又分为皮下脂肪、内脏脂肪等，不同的脂肪组织中又包含有前脂肪细胞、脂肪细胞、成纤维细胞以及免疫细胞等。当机体处于正常与肥胖不同状态时，免疫细胞的组成存在较大差异，如在肥胖状态下，巨噬细胞的数量、位置、表型都会发生显著性改变，内脏脂肪巨噬细胞数目占比可从正常状态的10%～15%升高到肥胖状态的40%～50%［19］。另外，肥胖过程中，脂肪组织的中巨噬细胞逐渐发生转化，M2型细胞逐渐向M1型细胞发生转化，M1型细胞增多，M2型减少，M1/M2比例发生变化。除巨噬细胞自身发生改变外，肥胖人群中，在脂肪组织中Th1和CD8+T细胞分泌的干扰素（IFN-γ）的增加又反过来刺激M1型巨噬细胞的分化，通过调节氧化反应、新陈代谢等促进巨噬细胞浸润［20-21］。Elgazar-Carmo等［22］研究提示，中性粒细胞在脂肪组织炎症中也有重要功能，高脂饮食小鼠模型中，中性粒细胞是免疫细胞中最早聚集于脂肪组织，从高脂饮食喂养的第3～90天整个过程中都有观察到大量中性粒细胞聚集于脂肪组织中，最大差异倍数达正常饮食小鼠模型中中性粒细胞数目的20倍。肥胖小鼠脂肪组织TNF、IL-6、IL-1分泌增加，促炎细胞因子表达增加［23］。此外，脂肪组织中炎症反应的输入还包括内质网应激、脂肪组织缺氧、脂肪细胞死亡等［24］。

1.2 胰腺胰岛

肥胖是引起2型糖尿病（T2DM）的重要危险因素，肥胖者常表现为胰岛素抵抗，高胰岛素血症和糖耐量减低。Toll样受体（TLR-4）信号通路是外源性或内源性炎症相关分子激活的主要促炎通路之一，其配体和下游产物在T2DM和高危个体中系统性增加。在分离的人胰岛中，脂多糖（LPS）依赖TLR4诱导IL-1、IL-6、IL-8、TNF的产生，严重影响胰岛细胞的生存和功能，He等［25］研究发现，肥胖者组的TLR4反应增强，与正常组相比，胰岛中IL-1、IL-6和IL-8表达水平升高。TLR4的激活导致了人胰岛复杂的多细胞炎症反应，包括细胞分裂，细胞因子的产生和巨噬细胞在胰岛的富集，在肥胖患者中，TLR4反应的放大可能会加速细胞损伤以及糖尿病的进展。

此外，有研究指出，肥胖动物模型的胰岛中髓系细胞（主要是单核细胞和巨噬细胞）数量增加［26］。Ehses等［27］对肥胖相关胰岛巨噬细胞的综合分析发现高脂饮食组C57BL/6J小鼠和GK大鼠胰腺中巨噬细胞数量增加，此外，T2DM组的胰岛释放大量的炎性细胞因子和趋化因子，如IL-6、IL-8、CXCL1、粒细胞集落刺激因子、巨噬细胞炎性蛋白1等。Wei等［28］研究发现，肥胖相关的胰岛炎症主要由巨噬细胞介导，而适应性免疫细胞的参与作用微乎其微。此外，胰岛巨噬细胞也影响细胞的胰岛素分泌能力，通过这些机制，驻留在胰岛的巨噬细胞为肥胖的炎症反应奠定基础［29］。

1.3 下丘脑

下丘脑是一个关键参与调节能量稳态的重要脑区，其中，下丘脑中叶（MBH）的弓形核（ARC）起着重要的调控作用。ARC由两个功能拮抗的神经元群组成，即刺鼠相关蛋白（AgRP）/神经肽Y （NPY）神经元和阿黑皮素原（POMC）/可卡因和安非他明调节转录肽（CART）神经元［30］。有研究提示，星形胶质细胞和小胶质细胞均参与了能量稳态的调节，高脂肪饮食引起的下丘脑炎症会使能量稳态失调，导致胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良和肥胖［31-34］。De Souza等［35］报道高脂饮食通过激活JNK（c-Jun N-terminal kinase）和NF-κB（nuclear factor-κB）通路，诱导Wistar大鼠促炎细胞因子如IL-1β、IL-6和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的表达，从而诱发下丘脑炎症，改变胰岛素信号转导。Holland等［36］研究提示，高脂饮食的摄入激活C57BL/6J小鼠下丘脑炎症信号通路，导致食物摄入和营养储存增加，其主要原因是代谢产物如二酰基甘油和神经酰胺在下丘脑积聚，并诱导中枢神经系统中的瘦素和胰岛素抵抗。Wang等［37］研究发现，肥胖引发的下丘脑炎症是由交感神经系统发出的信号产生的，交感神经系统能诱导脂肪组织的炎症变化，以应对神经损伤。下丘脑炎症的相关研究发现，炎症信号有两种不同生理作用，即炎症信号在某些情况下产生负能量平衡（厌食症），而在其他情况下产生正能量平衡（体重增加），就中枢系统的整体调控作用，两种不同的生理作用也为进一步针对下丘脑炎症调控机体肥胖或代谢性疾病靶点研究提供方向。

1.4 肝脏

肥胖、T2DM、高脂血症等单独或共同构成非酒精性脂肪肝（NAFLD）的易感因素。肥胖伴有肝脏脂肪变性者中发现，炎症和代谢的许多信号都发生升高（如JNK、TLR4和内质网应激），与肥胖对脂肪组织的影响相似，NAFLD与M1/Th1细胞因子的增加和免疫细胞数量的增加有关［38］。NAFLD的发生和发展是一个持续而复杂的病理生理过程，肝细胞、Kuffer细胞、肝星形细胞和NK细胞等在整个发病过程中都发挥重要作用。越来越多的研究发现，Kuffer细胞在肥胖者肝组织炎症反应的启动和发展过程中发挥重要作用，Kuffer细胞M1-M2极化表型的动态变化与肝组织脂肪变性程度紧密相关。抗炎脂肪因子脂联素通过抑制促炎细胞因子TNF-α表达并增加抗炎因子（IL-10）表达来促进M2型Kuffer细胞极化［39］。

1.5 肌肉

高脂饮食小鼠骨骼肌中促炎巨噬细胞增加，与人类的代谢风险标志物相关［40］。Saghizadeh等［41］研究发现，肥胖患者骨骼肌中有炎症细胞因子的产生和炎症反应的增加。肌细胞通过模式识别受体（TLR4）对炎症信号信号作出反应，TLR4功能缺失的动物骨骼肌氧化能力增强，空腹甘油三酯和非酯化游离脂肪酸水平降低，炎症还与浸润巨噬细胞有关，巨噬细胞在肥胖肌肉中被诱导，并具有M1极化特性［42］。Laurentius等［43］研究发现，在老龄雄性SD大鼠中，高脂饮食诱导的肌肉损失与长链脂肪酸酯的大量沉积以及骨骼肌组织中炎症标志物RANTES、单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）和MIP-2水平的升高有关。除此之外，单核细胞和巨噬细胞的迁移与肌肉损伤和修复也存在内在的联系［44］。

1.6 肠道

数以万亿计的微生物生活在肠道中，被统称为肠道微生物群［45］。微生物在肠道的定植过程在产前就已开始，出生后仍会继续寄居，并受到孕龄、分娩方式（自然分娩或剖腹产）、饮食（母乳喂养或婴儿配方奶粉）、卫生和抗生素暴露等因素的调节［46］。全身性LPS在健康人群中浓度低，但在肥胖人群中浓度较高，在高脂饮食期间，肠道微生物群被改变，从而导致肠道通透性和菌群代谢产物水平的增加。研究表明，LPS启动了与肥胖和胰岛素抵抗有关的炎症相关过程［47-48］。LPS的结构中含有脂质A，能够通过肠紧密连接漏出或渗透乳糜微粒穿过胃肠道粘膜，乳糜微粒是将膳食甘油三酯和胆固醇从肠道吸收到血浆的脂蛋白，一旦到达全身循环，LPS就会浸润肝脏或脂肪组织，引发先天性免疫反应［49］。LPS与血浆LPS结合蛋白（LBP）结合，激活位于巨噬细胞细胞膜上的受体蛋白CD14，由此所产生的复合物结合巨噬细胞表面的TLR4，触发信号转导，激活基因的表达编码炎症信号产物，如NF-κB和激活蛋白1 （AP-1）等［50］。Kim等［51］研究发现，高脂肪饮食诱导肠道微生物群改变，通过TLR4信号通路，增加肠管内毒素水平和血浆内内毒素水平，加重小鼠的炎症和肥胖。肥胖状态下，黏膜相关恒定T细胞（MAIT）在脂肪组织中通过诱导M1巨噬细胞以MR1依赖的方式极化，在肠道中通过诱导微生物群失调和肠道完整性丧失导致代谢功能障碍。MAIT细胞配体抑制剂的治疗显示其作为一种对抗炎症、生态失调和代谢紊乱的策略的潜力［52］。

2 肥胖进程中涉及到的信号传导方式

许多信号分子介导炎症和肥胖等代谢性疾病，将代谢性问题转化为慢性炎症问题，接下来将重点介绍几种在肥胖过程中参与调节的信号传导方式。

2.1 模式识别受体

模式识别受体（PRRs）是一类主要表达于固有免疫细胞表面、非克隆性分布、可识别一种或多种病原体相关分子模式（PAMP）的识别分子，其与病原生物表面的PAMP的相互识别和作用是启动固有免疫应答的关键［53］。其中Toll样受体（TLR）信号研究最受关注，其将膳食脂肪酸与代谢综合征联系起来［54］。哺乳动物的TLR是I型跨膜蛋白，具有大的胞外结构域，包括多个丰富的亮氨酸重复结构，这些结构在受体之间差异很大，细胞内结构更为保守，主要由称为Toll/IL-1受体（TIR）同源结构域的定义明确的结构域组成［55］。TLRs广泛表达，但表达的特定亚群在不同组织和细胞类型之间差异很大。例如，单核细胞和巨噬细胞表达除TLRs 3和9之外的所有TLRs，髓样树突状细胞表达TLRs 1、2、5、6和8，浆细胞样树突状细胞只表达TLRs 7和9［56-57］。在TLR家族中，TLR4研究最为清楚，研究结果表明，饱和脂肪酸（SFAs）作为TLR4激动剂，并触发其炎症反应。其作用方式主要有以下：（1）SFAs被CD14-TLR4-MD2复合物识别并触发炎症通路，作用途径类似于LPS［58］。高脂饮食摄入后，SFAs会导致肠道菌群的改变，产生过量LPS，增强这种天然TLR4配体数目［58］。（2）此外，代谢性内毒素血症可以导致氧化应激，从而产生致动脉粥样硬化的氧化低密度脂蛋白（oxLDL）和氧化磷脂，触发CD36-TLR4-TLR6炎症反应［59］。大量SFAs消耗转化增加了血脂和弱氧化低密度脂蛋白（mmLDL）、oxLDL的形成。与oxLDL不同，mmLDL参与CD14-TLR4-MD2炎症通路的激活。这些分子可以通过髓样分化因子（MyD88）诱导TLR4炎症反应和/或MyD88通路，进而促进促炎的转录因子（NF-κB）的表达［60］。