蜂王浆在围绝经期女性中的应用研究进展

摘 要：目的：针对蜂王浆（RJ）的营养成分、功效，以及在围绝经期女性中的应用和疗效进行综述，以期为RJ的进一步研究和应用提供参考。方法：通过查阅Web of Science、CNKI、PubMed、EMBASE等数据库对RJ研究的国内外文献进行搜集、整理、选择、提炼，并做出综合性介绍和阐述。结果：RJ是一种具有多种功效的蜂产品，在围绝经期女性中，它可通过激活雌激素受体起到改善围绝经期综合征症状评分、泌尿生殖系统症状以及血脂水平的作用。RJ安全性较高，过敏反应罕见，激素含量通常远低于牛奶或一般动物源性食物的雌激素检测限或定量限。结论：RJ可缓解围绝经期综合征症状、改善围绝经期女性的血脂水平。

关键词：蜂王浆；围绝经期综合征；雌激素样作用；围绝经期女性

围绝经期综合征（PMS）是指妇女绝经前后因出现性激素波动或减少所致的一系列躯体及精神心理症状，其临床症状主要包括月经紊乱、潮热、自主神经失调（心悸、眩晕、失眠等）、精神神经症状（易怒、焦虑、抑郁等）、泌尿生殖道症状（阴道干燥、排尿困难等）、骨质疏松（疼痛、骨折）、阿尔茨海默病和心血管病变等，其症状的严重程度因人而异。激素替代疗法（HRT）是用于改善因雌激素水平下降导致相关症状的治疗方法，虽然该疗法的确有一些有益效果，但也存在增加乳腺癌和子宫内膜癌风险的副作用，导致对HRT的应用产生了很大争议^[1-2]。因此，补充与替代医学（CAM）领域的其他治疗方法，包括中草药产品、植物雌激素或膳食补充剂等逐渐流行起来。

蜂王浆（RJ）是常见的保健食品，从19世纪末被发现到现在已经有100多年的历史。从20世纪50年代开始，RJ在欧美国家以及日本应用广泛，后逐渐流入我国市场。RJ是由蜜蜂蜂群中工蜂下咽腺和下颚腺分泌的黏性物质，是蜂王的终生食物和1～3日龄幼虫的基本食物。蜂王饮用RJ可以给它的身体带来显著的改变，比如体型更大、寿命更长、生殖系统功能更强大等特征。同样，RJ对人体也具有多种营养和药理作用，如抑菌、扩张血管、抗炎、降压、抗癌、雌激素样、降胆固醇和抗氧化作用^[3-4]。此外，改善PMS也是RJ的有益作用之一。

1 蜂王浆的营养成分

RJ富含蛋白质、多肽、糖类、脂肪酸和其他生物活性物质，其含水量占总成分的60%～70%，呈酸性，pH值在3.6～4.2^[5]。蛋白质是RJ中最主要的成分，蛋白质和各种多肽约占蜂王浆干重的50%，其中80%～90%属于水溶性主蛋白（MRJPs）^[6]。MRJPs是由9个同源性很高的主要蛋白成员组成的特异性蛋白家族^[7]。在所有王浆主蛋白家族成员中，MRJP1约占50%，它是促进蜂王卵巢正常发育的关键食物因素。RJ含有大量氨基酸，特别是必需氨基酸^[8]。研究表明，长期口服从蜂王浆中获取的亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸可减少活性氧（ROS）的产生^[9]。碳水化合物约占RJ总成分的15%，糖分主要为葡萄糖和果糖，这两种糖加起来几乎占了王浆总糖含量的90%^[10]，除此之外，还有少量低聚糖^[11]。脂类占RJ总量的7%～18%^[12]，RJ中最常见的脂肪酸是10-羟基-2-癸烯酸（10-H₂DA）、癸二酸（SA）和10-羟基癸酸（10-HDA）。10-HDA约占冻干蜂王浆成分的3.5%，它是RJ中最稳定的化合物^[13]。此外，它是一种有效的抗菌剂，可保护蜜蜂幼虫免受细菌感染^[14]。据报道，10-HDA是基质金属蛋白酶的有效抑制剂，该酶可导致组织衰老，并引起关节炎等多种炎症性疾病^[15]。最后，RJ还含有丰富的维生素、矿物质^[16]、核苷酸^[17-18]、乙酰胆碱^[19]、多酚等。

2 蜂王浆改善女性围绝经期综合征临床研究

绝经前后，女性卵巢功能衰退，卵巢不再分泌雌激素，血液循环中仍有的低水平的雌激素主要来源于肾上腺皮质和来自于卵巢的雄烯二酮转化成的雌酮。此时，女性内分泌显著改变，雌激素、孕酮、抑制素水平下降，雄激素、促性腺激素水平升高，随之而来的是一系列绝经期症状，雌激素水平下降在其中起着主导作用。因此，对有血管舒缩症状、泌尿生殖道萎缩症状的围绝经期妇女通常采用性激素治疗的效果，包括对骨质疏松的预防、血脂的改善作用显著。近年来，有多项人体及动物研究证实，RJ在体外和体内均具有雌激素样作用，对女性PMS具有显著改善作用。

2.1 蜂王浆可改善围绝经期综合征症状评分

日本2018年开展的一项研究，将42名绝经期女性随机分为干预组和对照组，其中干预组给予口服经酶处理的RJ片剂800 mg/d，每片包括至少3.5%的10-HDA和至少0.6%的10-羟基癸烯酸（10-HDAA）；对照组给予口服安慰剂，实验持续12 w，所有参与者在实验结束时均回答了日本女性的PMS症状调查问卷^[20]，结果证明，在干预12 w后RJ治疗组与安慰剂治疗组在焦虑评分、背痛和腰痛评分上均有显著差异^[20]。伊朗2019年开展的一项临床研究进一步证实了RJ具有同样效果，该研究人群包括200名绝经后女性，包括实验组和对照组各100例。随机接受RJ胶囊（1 000 mg）或安慰剂（1 000 mg乳糖）连续口服8 w，干预8 w后，实验组的PMS症状评分明显低于对照组，这2组研究证明，RJ具有有助于改善人类PMS症状的功能。

在动物实验中，为了模拟女性绝经期表现，大多用去卵巢的雌鼠作为动物模型。有研究显示，虽然持续予以模型鼠RJ并不能有效改善小鼠的骨密度，但是可提高其骨强度^[22]。在预防骨质疏松方面，RJ几乎与激素替代疗法同样有效^[23]。此外，在更年期和自然衰老过程中，受雌激素水平下降的影响，因皮肤胶原蛋白水平下降导致皮肤弹性下降。研究显示，RJ可促进去卵巢大鼠的胶原蛋白生成，从而起到抗皮肤老化的作用^[24]。Zhang等^[25]研究表明，纯化的RJ肽可能有助于改善阿尔茨海默病等疾病。浙江大学沈立荣团队^[26]采用自然衰老围绝经期雌性小鼠为模型，通过口服7 w从蜂王浆中提取的MRJPs冻干粉进行干预试验，结果显示，与口服酪蛋白的对照组相比，补充从蜂王浆提取的高纯度MRJPs有助于提高小鼠卵巢指数和子宫指数，从而提高血清激素、血清雌二醇和孕酮的水平，降低促卵泡生成素和促黄体生成素含量，并提高雌激素受体（ER）基因ERα、ERβ和孕激素受体基因PR的表达量，增加子宫内膜平均厚度，改善卵巢的卵泡发育和形态。并且MRJPs冻干粉既保持了RJ的功能特性，又克服了鲜RJ必须在-18 ℃冷冻才能保存活性成分的缺陷^[26]。

RJ的上述功能可能都与其雌激素样作用密切相关。有研究用去卵巢的大鼠进行的体内干预表明，RJ可以激活ER，但与己烯雌酚和植物雌激素相比，其亲和力较弱^[27]。17-雌二醇治疗能恢复子宫和大脑中的血管内皮生长因子（VEGF）的mRNA表达，而RJ也能恢复子宫中的VEGF的mRNA表达，但不能恢复大脑中的VEGF表达。这些发现为RJ通过与ER的相互作用，以及影响内源性基因的表达而具有雌激素活性提供了证据。此外，有报道显示，RJ中的脂肪酸成分的10-HDA和10-HDAA对雌二醇的受体具有激活作用和雌激素样作用^[15，27]。RJ与雌二醇竞争结合受体ER_α、ER_β，这可能与改善妇女围绝经期综合征相关症状提高绝经评分有关。并且10-HDA和10-HDAA对ER有激活作用，但对ER影响不大，后者是癌症的危险因素，因此RJ被认为是一种更安全的替代健康产品。

2.2 蜂王浆可改善围绝经期女性的泌尿生殖系统症状

围绝经期女性常见的泌尿生殖系统症状包括阴道干涩、刺激或瘙痒、分泌物异常和排尿困难等，原因是雌激素水平的下降导致阴道上皮减少以及宫颈分泌物减少，从而引起了阴道萎缩。一项随机双盲对照临床试验曾比较了15%的RJ阴道乳膏和雌激素化合物对绝经后妇女生活质量、性功能和尿功能的治疗效果，有73人完成了实验，其中RJ组24例、结合雌激素组22例、润滑剂组27例。干预结束时显示，RJ组和雌激素化合物组对改善绝经后妇女的生活质量、性和泌尿问题的效果优于阴道润滑剂；RJ改善生活质量的效果优于结合雌激素组，这可能与RJ具有的雌激素样作用的特性相关^[28]。同时，RJ含60%～70%的水分，可增加阴道内水分，有利于缓解阴道干燥症状，改善生活质量。

2.3 蜂王浆可改善围绝经期女性的血脂水平

女性雌激素水平下降后出现血脂异常的概率会上升，而血脂水平通常与心血管疾病、脑血管疾病发病的发生关系密切，控制血脂水平有助于降低绝经后妇女的心脑血管疾病的发病风险。一项来自希腊的研究显示，RJ可改善绝经后女性的血脂水平。共有36名53～66岁的绝经后女性被纳入该研究，期间，参与者每日早上口服RJ 150 mg。干预3个月以后，与基线值相比，干预组的高密度脂蛋白增加7.7%，总胆固醇下降3.09%，低密度脂蛋白下降4.1%^[29]。另外，一项包含了6项试验的Meta分析证实，RJ可降低血液中的总胆固醇水平，且其亚组分析显示，在长期随访（≥90 d）的研究中，RJ对降低总胆固醇和增加高密度脂蛋白水平的影响更大^[30]，这项荟萃分析表明，食用RJ可能对改善血脂水平有效。并且一项在肥胖患者中的研究还表明，RJ不仅能够显著降低胆固醇水平，而且有抗氧化、抗炎作用^[31]。

RJ的降脂作用可能与RJ含有独特的中链脂肪酸（MCFA）有关。RJ中MCFAs特别丰富，食物来源的长链脂肪酸（LCFA）通常会转化为乳糜微粒并通过淋巴系统被吸收，从而导致高甘油三酯血症。相反，由于MCFA分子较小，可通过门静脉系统被吸收，并为肝脏提供快速的能量，从而降低葡萄糖需求。有动物实验发现，MCFA具有独特的降脂作用，这种作用是通过上调肝脏CYP7A1基因编码一种限速酶，使胆固醇转化为胆汁酸，并通过粪便排出体外，从而达到降胆固醇作用^[32]。

3 蜂王浆的使用安全性

3.1 蜂王浆与罕见过敏反应

总体而言，RJ安全性较高，严重过敏反应罕见。1997年，Yoshikazu Yonei^[33]报道了一例某53岁妇女在服用25天的RJ后出现出血性结肠炎的病例，患者的药物诱导淋巴细胞刺激测试显示对RJ为轻微阳性。一项来自马来西亚的研究显示，RJ的主要过敏原是MRPJ1和MRPJ2。MRPJ可导致多种过敏反应，如哮喘、皮炎、皮疹、湿疹、支气管痉挛、过敏反应和出血性结肠炎^[34]。2013年，日本发表的研究表明，经过碱性蛋白酶处理过的RJ表现出了更好的安全性^[35]。在普通RJ过敏（皮肤点刺测试阳性）的患者中使用经酶处理后的RJ，并没有出现任何过敏反应。在体外对过敏者的血液进行检测，血液中免疫球蛋白E的结合力显著下降。并且，这种经酶处理后的RJ与未经处理的RJ具有相同的维生素、矿物质和特定脂肪酸水平。该研究显示，可以通过酶处理来制造低过敏性的RJ，使其能够更加安全地食用。

3.2 蜂王浆与性激素

近年来，我国民间一直存在“RJ激素论”，即RJ中含有大量性激素，可导致乳腺癌、子宫肌瘤等疾病的言论。实际上，RJ确实含有性激素，1988年，北京市农科院曹均等^[36]报道，他们采用放射性免疫分析法测定鲜RJ中的激素含量，RJ中检测含有雌二醇4.16 ng/g、睾酮1.08 ng/g、孕酮1.167 ng/g。目前，世界卫生组织对食品中雌酮、雌二醇、雌三醇含量也均无确定限量。我国目前仅对婴幼儿奶粉中做出雌激素不得检出的规定。对于牛奶，雌激素的检测限（可以从样品中检测待测物质的最小浓度或最小量）为0.25 μg/kg（GB/T22967—2008）。对于一般动物性食物，国家标准中雌激素的定量限（是指样品中被测物能被定量测定的最低量）为雌三醇1.0 μg/kg、雌二醇1.0 μg/kg、雌二醇1.0 μg/kg、雌酮0.4 μg/kg（GB/T22967—2008）。由此可以看出，蜂王浆中的激素含量是远低于牛奶或一般动物源性食物的雌激素检测限或定量限的。2017年，一项针对我国6个RJ主产区的237批次RJ样品的雌激素分析研究显示，在RJ中检出4种雌激素，所检出雌激素种类以β-雌二醇为主，样品中只有少量α-雌二醇、雌三醇和雌酮，同时，88.0%以上的阳性样品中雌激素含量低于1.0 μg/kg；75%以上的阳性样品中雌激素含量低于0.25 μg/kg^[37]。因此，如果1个60 kg的成年人通过进食RJ达到欧盟推荐的雌二醇每日容许摄入量[（5×10^-5）mg/（kg·d）]，每天应食用3 kg（以雌二醇含量为1.0 μg/kg计算）^[37]。因此，选择正规的RJ产品，安全性是可靠的。2002—2003年，江苏省疾病预防控制中心对南京地区9所三甲医院的300名妇女开展了乳腺癌与服用保健品，特别是RJ等保健品的相关性研究^[38]，结果发现，服用RJ等保健品对妇女乳腺癌的发生没有产生影响，而且减少服用避孕药和减少乳房疾病可以降低乳腺癌的发生率。