维生素D在急性髓系白血病中的作用及机制研究进展

摘要：目的：综述维生素D在急性髓系白血病（AML）中的作用及机制研究进展，为AML的治疗提供新思路。方法：采用文献综述的方法，系统地搜集和分析近年来有关维生素D在AML中的相关研究成果。结果：总体来说，AML的治愈率相对较低，预后不佳，老年和体弱患者的治疗成功率不理想，主要是因为这些患者的身体状况较差，化疗耐受性差，同时也可能存在其他疾病和并发症的影响。维生素D对AML的作用包括促进AML细胞的分化、增强免疫功能、影响AML细胞的代谢途径等。维生素D可以通过与维生素D受体（VDR）结合，调节多个信号通路，如Wnt、NF-kappaB等，从而影响AML细胞的分化和凋亡。维生素D还可以促进巨噬细胞的活化和自然杀伤细胞的增殖和活化，从而增强机体的免疫功能，抑制AML细胞的生长和扩散。结论：维生素D参与了AML的发生和发展过程。维生素D能够抑制AML白血病干细胞增殖并诱导其分化，从而降低AML的发病率和提高治疗效果。此外，维生素D还通过调节T细胞免疫应答、影响转录因子、基因表达等途径，在AML辅助治疗中具有重要作用。

关键词：维生素D；急性髓系白血病；作用；机制；研究进展

急性髓细胞白血病（AML）是一种恶性肿瘤，AML患者的主要特征是骨髓、外周血和组织中存在大量异常的白血病细胞，易导致贫血、出血和感染等症状^[2]。近年来，AML的预后水平得到了改善^[3-4]，这主要得益于新治疗方法的不断涌现和临床研究的深入。然而，AML患者的5年生存率仍然较低，这可能与AML的病理生理复杂性和治疗难度有关。分化治疗是一种治疗AML的有效手段^[5]，其优势主要在于能够促进AML细胞的分化，从而抑制其增殖和扩散。分化治疗不仅可以降低AML患者的白血病细胞负荷，还可以改善患者的症状和提高治疗效果。但是，分化治疗也存在一些不足，如治疗反应不稳定、副作用较大等。维生素D是一种脂溶性维生素^[6]，其与骨代谢紧密相关。近年来研究表明，维生素D具有调节免疫系统、抗肿瘤等作用。在AML的治疗中，维生素D可以促进AML细胞的分化、增强免疫功能和影响AML细胞的代谢途径等。维生素D可以通过与维生素D受体结合，调节多个信号通路，如Wnt、NF-kappaB等，从而影响AML细胞的分化和凋亡。本研究对维生素D在AML中的治疗作用与机制进行探讨，以期为AML的治疗提供新思路。

1 维生素D的生物学效应

维生素D是一种脂溶性维生素^[7]，其主要生物学效应包括：①骨代谢调节：维生素D可以通过调节肠道对钙和磷的吸收，促进骨矿化并防止骨质疏松症的发生^[8]。维生素D可以促进肠道上皮细胞中钙离子通道和钙结合蛋白的表达，增加肠道对钙的吸收。同时，维生素D还可以促进肾脏中的钙再吸收，增加血中钙离子的浓度。这些效应都可以促进骨矿化和骨密度的增加。②免疫调节：维生素D可以调节机体的免疫系统，增强机体的免疫功能^[9]。维生素D可以通过调节T细胞的分化和活化，影响Th1/Th2细胞平衡，从而调节免疫应答。此外，维生素D还可以促进巨噬细胞的活化和自然杀伤细胞的增殖和活化，增强机体的免疫防御能力。近来研究还发现，维生素D可以通过调节树突状细胞的分化和功能，影响机体对细菌、病毒等病原体的免疫应答。③抗炎：维生素D可以通过抑制炎症因子的产生和促进炎症细胞的凋亡，从而减少炎症反应的程度和持续时间^[10]。维生素D可以通过抑制NF-κB信号通路、调节Toll样受体的表达和抑制炎症因子的产生，发挥其抗炎作用。④抗肿瘤作用：维生素D可以通过多种途径发挥抗肿瘤作用^[11]。维生素D可以通过调节细胞周期、促进细胞分化和凋亡、抑制血管生成和转移等途径，影响肿瘤的发生和发展。近年来的研究还发现，维生素D可以通过调节癌细胞的代谢途径，如OXPHOS、糖酵解和脂肪酸代谢等，影响肿瘤的能量代谢和生长。

2 维生素D在急性髓系白血病中的作用

2.1 维生素D是对AML细胞增殖和分化的影响

维生素D是一种脂溶性维生素，可以通过与细胞内的维生素D受体结合^[12]，影响细胞增殖和分化。AML细胞通常表现为幼稚、未分化状态^[13]，无法有效分化成成熟的血细胞。维生素D可以促进AML细胞分化，从而降低其增殖能力。维生素D可以影响多种分化相关基因的表达^[14-15]，如C/EBPα、p21、p27等。这些基因可以促进AML细胞向成熟血细胞分化，从而抑制AML细胞的增殖。此外，维生素D可以影响Wnt、Notch、PI3K/Akt等多种信号通路的活性，这些信号通路可以影响AML细胞的分化状态，维生素D可以通过调节这些信号通路的活性，促进AML细胞向成熟血细胞分化。

除了促进AML细胞分化外，维生素D还可以直接抑制AML细胞的增殖。维生素D可以影响多种增殖相关基因的表达，如cyclin D1、CDK4/6、c-Myc等。这些基因可以促进AML细胞的增殖，维生素D可以通过调节这些基因的表达，抑制AML细胞的增殖^[16]。此外，维生素D还可以影响p21、p27等多种细胞周期相关蛋白的表达，这些蛋白可以抑制细胞周期的进程，从而抑制AML细胞的增殖。维生素D还可以抑制多种生长因子的作用，如白介素6（IL-6）、IL-8等，从而抑制AML细胞的增殖。

2.2 维生素对AML细胞凋亡的影响

维生素D可以通过多种途径影响AML细胞的凋亡。首先，维生素D可以通过调节Bcl-2家族蛋白的表达^[17]，促进AML细胞凋亡。Bcl-2家族蛋白是一组具有重要生物学功能的蛋白^[18]，包括促进细胞生长和抑制细胞凋亡的成员。维生素D可以下调Bcl-2的表达^[19]，上调Bax和Bak的表达，从而促进AML细胞凋亡。此外，维生素D还可以通过下调XIAP的表达，促进AML细胞凋亡。XIAP是一种抑制凋亡蛋白^[20]，它可以抑制多种凋亡途径的激活，从而减少细胞凋亡。维生素D可以下调XIAP的表达，从而促进AML细胞凋亡。另外，维生素D可以抑制AML细胞的增殖和分化，从而降低AML细胞的生存率。此外，维生素D还可以通过抑制多种生长因子的表达和信号通路的激活，促进AML细胞凋亡。生长因子是一组能够促进细胞生长和分化的蛋白质，包括EGF、FGF、VEGF等。维生素D可以下调生长因子的表达和信号通路的激活，从而促进AML细胞凋亡。

2.3 维生素D对AML细胞代谢的影响

维生素D可抑制AML细胞的能量代谢和ATP合成。ATP是细胞内的重要能量分子^[21]，维持细胞的正常代谢和生命活动。维生素D可以抑制细胞膜上的钙离子泵，从而抑制AML细胞的能量代谢和ATP合成。维生素D可以抑制Na⁺/K⁺-ATPase和Ca²⁺-ATPase的活性，从而减少细胞内钙离子的浓度，降低细胞的能量消耗和ATP合成速率。 维生素D还可以影响AML细胞的葡萄糖代谢和线粒体功能。葡萄糖是细胞内的主要能量来源，维生素D可以抑制AML细胞对葡萄糖的吸收和利用。维生素D可以抑制葡萄糖转运体GLUT1和GLUT3的表达，从而降低AML细胞对葡萄糖的摄取和利用。此外，维生素D还可以影响AML细胞线粒体的功能，调节线粒体呼吸链和氧化磷酸化过程，从而影响细胞的能量代谢和ATP合成。 维生素D还可以通过调节AMPK信号通路来影响AML细胞的代谢。维生素D可以激活AMPK信号通路，从而影响AML细胞的葡萄糖代谢和线粒体功能。

3 维生素D在AML中的机制研究进展

3.1 维生素D与AML细胞的信号通路

维生素D可以通过影响多种信号通路来抑制AML细胞的增殖和促进其分化。以下是几种主要的信号通路及其机制：①Wnt/β-catenin信号通路：Wnt/β-catenin信号通路是AML细胞增殖和干细胞自我更新的重要信号通路^[21]。维生素D可以抑制Wnt/β-catenin信号通路的活性，从而抑制AML细胞的增殖和干细胞自我更新。维生素D可以通过下调Wnt/β-catenin信号通路上游分子Wnt3a和LRP6的表达，减少β-catenin的核转移，抑制Wnt/β-catenin信号通路的活性。②NF-κB信号通路^[22]：NF-κB信号通路是AML细胞存活和增殖的重要信号通路。维生素D可以抑制NF-κB信号通路的活性，从而诱导AML细胞凋亡和促进其分化。维生素D可以通过抑制NF-κB的核转移和下调NF-κB上游分子IKKβ和p65的表达，抑制NF-κB信号通路的活性。③PI3K/Akt信号通路^[23]：PI3K/Akt信号通路是AML细胞增殖和存活的重要信号通路。维生素D可以抑制PI3K/Akt信号通路的活性，从而抑制AML细胞的增殖和促进其凋亡。维生素D可以通过下调PI3K和Akt的表达，抑制PI3K/Akt信号通路的活性。④MAPK/ERK信号通路：MAPK/ERK信号通路是AML细胞增殖和存活的重要信号通路^[24]。维生素D可以抑制MAPK/ERK信号通路的活性，从而抑制AML细胞的增殖和促进其凋亡。维生素D可以通过下调MAPK/ERK上游分子MEK和ERK的表达，抑制MAPK/ERK信号通路的活性。

3.2 维生素D与AML免疫治疗的相关性

维生素D与AML免疫治疗有着密切的相关性^[25]。维生素D可以促进免疫细胞的增殖、分化和调节功能，提高免疫细胞对AML细胞的识别和清除能力，提高AML患者的治疗效果。此外，维生素D可以降低AML细胞对免疫细胞的免疫逃逸能力，促进免疫细胞对AML细胞的攻击和清除。维生素D还可以影响细胞因子的产生和释放，调节免疫细胞和AML细胞之间的通讯和相互作用。维生素D还可以增强AML免疫治疗的效果，增强AML患者对化疗和造血干细胞移植的治疗效果，减少治疗的副作用和并发症。

3.3 维生素D与AML细胞周期的相关性

维生素D与维生素D受体的结合可以激活细胞周期抑制剂和细胞周期调节蛋白的表达，从而抑制AML细胞的增殖和促进细胞分化。维生素D可以下调细胞周期促进基因如Cyclin D1、Cyclin E、CDK4/6的表达，同时上调细胞周期抑制基因如p21、p27的表达。这些基因的表达调控可以使AML细胞停留在细胞周期的G0/G1期，从而抑制AML细胞的增殖和促进细胞分化。此外，维生素D还可以调节AML细胞的凋亡和自噬，从而影响细胞周期的进程。维生素D可以促进AML细胞的凋亡和自噬，从而延长AML细胞的G0/G1期和G2/M期，降低AML细胞的S期和G1/S期转换，进一步抑制AML细胞的增殖和促进细胞分化。

4 维生素D在AML治疗中的潜在应用

4.1 维生素D单独作为AML治疗手段的局限性

虽然维生素D在一定程度上可以影响AML的发生和发展，但是作为单独的治疗手段，其局限性也是存在的。首先，维生素D在AML治疗中的应用需要考虑剂量和时间的问题。维生素D的高剂量使用可能会导致高钙血症和肾脏损伤等不良反应，而低剂量使用可能无法达到治疗效果。其次，维生素D需要在特定的时间窗口内使用，否则可能会影响AML细胞的治疗敏感性。再次，维生素D单独作为AML治疗手段，其治疗效果受到多种因素的影响。例如，AML细胞自身的异质性和复杂性，以及与细胞外基质和免疫系统的相互作用等因素，都可能影响维生素D的治疗效果。最后，维生素D单独作为AML治疗手段，其治疗效果可能存在一定的局限性。维生素D的治疗效果可能受到AML细胞的耐药性和治疗后复发等因素的影响。维生素D单独作为AML治疗手段，其治疗效果可能不如传统的化疗和造血干细胞移植等治疗手段。

4.2 维生素D作为AML辅助治疗手段的潜在应用

维生素D作为AML辅助治疗手段的潜在应用已经引起了越来越多的研究关注，其可能的应用方向包括：①促进AML细胞分化：维生素D可以促进AML细胞的分化，降低AML细胞的癌变程度和恶性程度。因此，维生素D可以作为辅助治疗手段来促进AML细胞分化，增强化疗和放疗的疗效。②抑制AML细胞增殖：维生素D可以抑制AML细胞的增殖和促进凋亡，从而降低AML细胞的癌变程度和恶性程度。因此，维生素D可以作为辅助治疗手段来抑制AML细胞的增殖，提高化疗和放疗的疗效。③调节免疫系统：维生素D可以调节免疫系统的免疫应答能力，增强机体对AML的免疫监视和清除作用。因此，维生素D可以作为辅助治疗手段来增强机体对AML的免疫监视和清除作用，提高AML的治疗效果。④减轻治疗副作用：化疗和放疗会对机体造成一定的损伤，例如骨质疏松、肌肉萎缩、免疫抑制等。而维生素D可以促进钙的吸收和利用，增强骨骼和肌肉的健康，同时也可以增强免疫系统的免疫应答能力，降低感染的风险。因此，维生素D可以作为辅助治疗手段来减轻化疗和放疗的副作用，提高患者的生活质量。