抗性淀粉对慢性肾脏疾病患者炎症、尿毒症毒素及肾功能的影响：系统评价和Meta分析
作者： 马志花 孟妍 位雅莉 李朝苹 胡珍珍 秦妮娜 陈立勇
摘要：目的：通过系统回顾和荟萃分析评估抗性淀粉对慢性肾脏疾病患者炎症、尿毒症毒素及肾功能的影响。方法：分别在PubMed、Embase、The Cochrane Library、Web of Science、CBM、中国知网、万方中检索抗性淀粉饮食干预慢性肾病患者的随机对照研究的文献，检索时间均至2021年6月2日。文献质量采用Cochran协作网推荐的偏倚风险评估工具进行评估。相关数据用Reveman 5.3软件进行整合、分析。结果：共检索文献783篇，其中9篇符合纳入标准，共纳入研究对象335例。分析结果显示，抗性淀粉饮食干预可显著降低慢性肾脏疾病患者的硫酸吲哚酚（IS）水平[SMD=-0.31，95%CI（-0.61，-0.01），P =0.04]和尿素氮（BUN）水平[SMD=-0.43，95%CI（-0.68，-0.18），P <0.05]，而白细胞介素-6（IL-6）、甲氧基硫酸酯（PCS）、白蛋白、磷和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的测定结果无显著性差异。结论：抗性淀粉饮食干预对慢性肾脏疾病患者的尿毒症毒素及肾功能指标有潜在的有益作用。抗性淀粉补充可降低尿毒症毒素水平及改善肾功能状况，但不能减轻慢性肾脏疾病患者的炎症反应。
关键词：抗性淀粉;慢性肾脏疾病;终末期肾病;肾透析;随机对照试验;Meta分析
在正常情况下，体内平衡是由宿主和肠道菌群之间的相互作用维持的，然而，慢性肾脏疾病（CKD）患者的肠道菌群存在定量和定性的改变[1-4]，这种肠道菌群失调的特点使致病性菌群相对于共生菌群增加[5]。抗性淀粉（RS）是一种促进肠道细菌（如双歧杆菌和乳酸菌）增殖的益生元，能增加代谢物（包括短链脂肪酸）的产生，从而对健康有益[6]。已有研究表明，肠道失调对肾脏生理和病理生理有显著影响[7]，包括全身炎症、尿毒毒素的积累和感染，这些都可能导致ESRD患者的发病率和死亡率增加。RS能抵抗胰腺α-淀粉酶而不被小肠吸收，在到达大肠后被肠道微生物群发酵，通过调节肠道微生物群将其失衡的负面影响降至最低。因此，本研究通过循证方法评估RS对CKD患者的治疗效果。
1资料与方法
1.1检索策略
在数据库PubMed、Embase、The Cochrane Library、Web of Science、CBM、中国知网、万方中进行检索，英文检索词包括Renal Insufficiency、 Chronic、Renal Dialysis、Hemodialyses、end stagerenal disease、CKD、Resistant starch、RS、randomized controlled tria等。中文检索词包括：慢性肾病、终末期肾病、肾透析、抗性淀粉等。所有数据库均检索截止至2021年6月2日，并通过阅读参考文献补充查找文献。收集文献数据包括：作者、发表年限、研究类型、实验时长、效应指标等。收集的研究对象的一般情况包括年龄、男性比例、BMI、透析时间等。效应指标包括：（1）炎性指标：白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）;（2）尿毒症毒素指标：硫酸吲哚酚（IS）、硫酸对甲氧基（PCS）;（3）肾功能指标：尿素氮（BUN）、磷、白蛋白。
1.2纳入及排除标准
纳入标准：（1）研究方法为随机对照试验;（2）研究对象为慢性肾脏疾病患者;（3）干预措施为抗性淀粉补充;（4）公开发表的中英文文献。排除标准：（1）缺乏研究对象的相关信息。（2）研究数据不完整并影响到该研究的结果评定;（3）动物实验或体外实验;（4）非随机对照临床研究;（5）社论、评论或无全文的出版物;（6）未评价本研究测量指标。
1.3资料提取及质量评价
由两位研究者独立筛选文献，当评价意见不一致时则通过讨论解决，如仍不能解决则邀请第3人进行讨论。按照纳入和排除标准，用事先设计的资料提取表格，提取信息内容包括：（1）样本的入选标准和排除标准;（2）试验分组的方法和过程;（3）研究对象的基本资料;（4）结局指标中连续性指标的均数和标准差等。如研究报告的资料不全，则进一步与作者联系获取，若最终未获得相关数据，则剔除该项研究。采用Cochrane协作网推荐的偏倚风险评估工具对随机对照实验进行质量评价。
1.4统计学处理
采用Reveman 5.3软件进行统计分析，纳入试验的综合效应以标准化均数差（SMD）和95%可信区间（CI）表示。使用Q检验和I2评估效应结果之间的异质性，使用固定效应模型或随机效应模型计算抗性淀粉对CKD患者的效应大小。效应模型通过I2来确定，I2为0～25 %表示异质性不显著，26%～50%为低异质性，51%～75%为中等异质性，76%～100%为高异质性[8]。如果I2为中高等异质（I2>51%）则使用固定效应模型;否则，使用随机效应模型。制作了森林图来显示每个试验的结果和估计合并效应的大小。如果纳入的研究超过10项，使用漏斗图Egger检验评估发表偏倚。
2结果与分析
2.1文献检索结果
共检索文献783篇，剔除重复文献，经阅读文章题目及摘要去掉不符合纳入标准的文献后，最终有9篇符合纳入标准，共纳入研究对象335例（图1）。纳入文献的特征见表1、纳入对象的一般情况见表2。
2.2文献质量评价
采用Cochrane协作网的偏倚风险评估工具，根据随机序列生成、分配隐藏、对患者和试验人员施盲、对结果评估者实施盲法、结果数据完整性、选择性报告及其他偏倚等因素对所选研究偏倚风险进行评估。其中随机序列生成和其他偏倚低风险率均为66.67%，分配隐藏的低风险为25%，对受试者和干预者提供施盲低风险率为44.44%，对结局评估者实施盲低风险率为55.56%，结果数据不完整和选择性报告偏倚均为低风险，最终对9篇文献进行评估后认为9个研究均是低风险偏倚（图2）。
2.3发表性偏倚
纳入研究文献的Meta分析中，因纳入的指标个数小于10个，故不做漏斗图进行发表偏倚检验。
2.4主要指标的Meta分析
2.4.1对炎症标志物的影响图3显示，补充RS后，251名患者IL-6和145名患者TNF-α的数据，RS治疗后患者的IL-6[SMD=-0.50，95%CI（-1.09，0.09），I2=79%，P =0.10]和TNF-α[SMD=0.20，95%CI（-0.13，0.54），I2=39%，P =0.23]水平均未发生明显变化。
2.4.2对尿毒症毒素的影响图4显示，使用RS饮食干预可显著降低CKD患者IS水平[SMD=-0.31，95%CI（-0.61，-0.01），I2=0%，P=0.04]，但PCS值抗性淀粉组与安慰剂组间差异无统计学意义[SMD=-0.21 ，95%CI（-0.51，0.09），I2=0%，P=0.18]。
2.4.3对肾功能的影响图5显示，RS组尿素氮含量显著低于对照组[SMD=-0.43，95%CI（-0.68，-0.18 ），I2=0%，P<0.05]。7项研究报道了284名受试者的白蛋白数据，与对照组相比，抗性淀粉组的白蛋白水平变化不明显[SMD=0.01，95%CI（-0.22，0.25），I2=0%，P=0.92]。血清磷水平在8项304名受试者的Meta分析中也无显著变化[SMD=-0.04，95%CI（-0.27，0.19），I2=0%，P=0.73]。
3讨论
肠道微生物失调是晚期慢性肾脏疾病向尿毒症进展的危险因素之一[18]。根据“肠肾轴”理论[19]和“慢性肾病-结肠轴”理念[20]的核心要点，肠道微生物失调通过累积尿毒症毒素，诱发全身微炎症，加重肾脏损害。
图2风险偏倚图近年来越来越多的研究表明，肠道菌群组织的改变和破坏可能导致尿毒症毒素的产生，影响CKD的进展[21]。
PCS和IS作为两种主要的肠源性尿毒症毒素，主要在肠道内产生，由于它们具有极高的蛋白结合能力，很难被腹膜透析或血液透析完全清除，伴随着毒素在体内不断地积累，将进一步加重肾脏微炎症[22-23]。而PCS作为主要的肠源性尿毒症毒素之一，与CKD的进展密切相关，Wu等[24]的荟萃分析结果表明，CKD患者补充膳食纤维可显著降低血浆PCS水平，Khosroshahi等[10]也发现，肾病终末期患者RS治疗后PCS显著减少，然而，Esgalhado等[13]报道了一个完全相反的结果。IS浓度与冠状动脉粥样硬化[25]、冠状动脉疾病、心力衰竭相关，体外实验显示IS可促进THP-1来源的巨噬细胞产生TNF-α和IL-1β[26]，是CKD患者心血管疾病[27]和心血管疾病死亡率[28]的预测因子。Sirich[16]研究表明，增加RS后6周测量血浆中游离的IS水平显著降低，而Andrade等[17]在尿毒症毒素标识物上也未观察到未成熟香蕉粉（48%RS）的效应，并推测似乎需要更大剂量的RS来促进尿毒症毒素的减少。本次荟萃分析结果表明，补充RS饮食后，IS水平显著下降[SMD=-0.31，95%CI（-0.61，-0.01），I2=0%，P =0.04]，但PCS水平[SMD=-0.21，95%CI（-0.51，0.09），I2=0%，P =0.18]无明显变化。
补充抗性淀粉是一个可以改善CKD患者炎症和氧化应激水平的营养策略。一项CKD大鼠实验表明，膳食纤维摄入显著延缓CKD进展，减轻氧化应激和炎症[29]。RS被视为是膳食纤维的一种，可能会参与各种疾病的抗炎过程[30]，但其机制尚不明确，目前认为可能的机制是：改变肠道菌群组成及比例;促进短链脂肪酸的生成。林炎等[31]研究认为，不同类别的抗性淀粉对肠道菌群的调节也不同，未来需要建立抗性淀粉结构特性与体内外定量的研究方法，为后期抗性淀粉应用与功能食品开发、各慢性疾病的治疗提供有力的理论基础。