维生素D与妊娠期糖尿病关系的研究进展

摘要：目的：综述国内外妊娠期女性血清维生素D水平，维生素D的生理作用以及目前研究中维生素D与妊娠期糖尿病的相关进展。方法：从PubMed、中国知网、万方等数据库检索关键词，检索并提取维生素D与妊娠期糖尿病相关信息，经过综合筛选纳入72篇文献。结果：国内外妊娠期女性维生素D缺乏状态普遍存在，维生素D可以调控胰岛素基因转录、调节胰岛素分泌、调节细胞内外钙平衡、抑制氧化应激与炎症反应改变糖代谢水平，从而影响妊娠期糖尿病的发生发展。结论：越来越多的研究发现，孕期维生素D的缺乏与妊娠期糖尿病的发生发展密切相关，但结果尚未统一。有必要在相关领域开展更多高质量实验性研究探索维生素D与妊娠期糖尿病之间的关系。

关键词：维生素D;妊娠期糖尿病;胰岛素抵抗

妊娠期糖尿病（GDM）是妊娠前糖代谢正常，妊娠期间才出现的糖尿病^[1]，是常见的妊娠并发症之一，可对孕妇和胎儿造成不良影响，加强GDM的管理对母婴健康至关重要^[2]。国际糖尿病联盟（IDF）2021年调查数据显示，我国20～49岁女性GDM的患病率为8.6%，受妊娠期高血糖影响的活产儿大约有800万 ^[3]，随着高龄、孕前超重或肥胖、GDM病史等高危孕产妇比例显著增加，GDM发生率将进一步增加^[4]。GDM女性妊娠期间发生酮症酸中毒、感染、妊娠高血压和先兆子痫的风险增加，分娩时更易发生肩难产、分娩创伤与早产^[5-6]。GDM导致羊水过多、胎膜早破、巨大儿与胎儿畸形等不良妊娠结局发生风险增加^[5]。GDM产妇娩出的新生儿出现低血糖、高胆红素血症和新生儿呼吸窘迫综合征的风险增加，新生儿远期发生肥胖与代谢综合征风险也会增加^[7]。

GDM由胰岛β细胞功能障碍和/或胰岛素抵抗引起，伴随胰岛素水平升高^[8-9]。与正常孕妇相比，GDM女性胰岛β细胞功能受损，适应性降低，导致胰岛素分泌不足，无法维持正常的血糖水平^[10]。孕期胰岛素抵抗、胰岛素拮抗激素释放、全身炎症反应等均会促使GDM的发生^[11]。已知的GDM高危因素包括高龄妊娠、超重肥胖、2型糖尿病家族史和GDM既往病史等^[12]。也有研究表明，正常孕妇血清维生素D水平显著高于GDM孕妇^[13]。妊娠期间维生素D的缺乏可能会影响胰岛素分泌，加重胰岛素抵抗，导致GDM的发生风险增加^[14-15]。因此，文章就维生素D的生理作用以及维生素D与GDM的相关研究进展进行综述。

1维生素D的代谢过程及生理作用

维生素D类是指含环戊氢烯菲环结构，并具有钙化醇生物活性的一大类物质，以维生素D₂和维生素D₃最为常见，维生素D₃可由人体皮肤中的7-脱氢胆固醇经紫外光照射产生^[16-17]。维生素D₂与维生素D₃被肝脏中D₃-25-羟化酶催化生成25-（OH）-D₃，由肝脏分泌入血，由维生素D结合蛋白携带转运至肾脏，在25-（OH）-D₃-1α-羟化酶和25-（OH）-D₃-24-羟化酶的催化下，进一步被氧化成1，25-（OH）₂-D₃和24，25-（OH）₂-D₃。1，25-（OH）₂-D是维生素D的活性形式，作用于小肠、肾、骨等靶器官，参与维持细胞内外钙浓度以及钙、磷代谢的调节^[17]。除此之外，维生素D还具有免疫调节和抗炎作用。除皮肤合成这一途径外，维生素D可以从食物中获得，如鱼肝油、蘑菇、蛋黄和肝脏^[18]。但人体中的维生素D有80%～90%来源于皮肤合成，仅10%～20%来源于膳食摄入^[19]。

胚胎阶段、婴儿期、儿童早期、青春期和妊娠期，这些生命过程中的特殊阶段对维生素D均有较高的需求^[20]。为满足胚胎发育与免疫需求，怀孕期间1，25-（OH）₂-D 在肾脏中的合成增加，蜕膜和胎盘通过增强CYP27B1羟化酶的活性产生大量的1，25-（OH）₂-D^[21]，妊娠晚期女性血清1，25-（OH）₂-D水平可以达到未怀孕或产后妇女的两倍 ^[11]，但户外活动和阳光直射时间的减少、膳食维生素D含量低、机体代谢改变与肥胖等都会导致维生素D缺乏率升高^[22]。孕妇低血清25-（OH）-D水平与不良妊娠结局相关，例如先兆子痫、小于胎龄儿和新生儿低钙血症^[23]，也可能会增加胎儿早产与婴幼儿哮喘的风险^[24-25]。研究表明，孕妇缺乏维生素D可能增加GDM和先兆子痫的发生风险^[26]。妊娠期补充维生素D可以降低剖宫产、羊水过多、新生儿窒息、巨大儿以及胎膜早破等不良妊娠结局发生率^[27]。美国国家骨质疏松症基金会（NOF）建议孕妇每天服用400～800 IU的维生素D^[28]。

2妊娠期妇女维生素D的营养状况

孕妇维生素D缺乏现象在全世界各民族和各年龄段中普遍存在，且在过去10年呈上升趋势^[29]。2012—2014年对居住在法国的孕妇进行的一项大型队列研究表明孕早期女性维生素D普遍不足，50%的孕妇25-（OH）-D低于20 ng/mL^[30]。2014年伊朗德黑兰研究数据表明，149名正常孕妇中维生素D水平低于25 nmol/L者占比27%，有73%的孕妇维生素D水平位于25～74 nmol/L^[31]。2017年尼泊尔一项关于孕妇分娩时维生素D水平的调查显示，维生素D水平低于20 ng/mL和位于20～30ng/mL之间的比例分别为81%和11.39%^[32]。国内孕妇维生素D水平亦不容乐观，Li等^[33]测定2014—2017年上海地区34 417名孕妇16周血清25-（OH）-D水平，发现孕妇血清25-（OH）-D浓度为42.87 nmol/L。在安徽进行的4 358人孕妇队列发现，孕妇血清25-（OH）-D水平缺乏者占比高达38.41%，不足者占比达73.65%^[34]。在北京纳入的70名孕妇中超过90%的母亲和新生儿的25-（OH）-D浓度不足50 nmol/L^[35]。Song等^[36]在贵州对220名产妇进行病例对照研究发现孕妇血清25-（OH）-D浓度为 29.5 nmol/L，90%以上孕妇出现维生素D缺乏。另一项研究发现，我国18～44岁农村育龄妇女血清25-（OH）-D浓度为22.7 ng/mL^[37]。

3维生素D与GDM的研究现状

3.1维生素D与GDM的相关性

一项巢式病例对照研究纳入GDM与糖耐量正常孕妇各200名发现，GDM组孕妇25-（OH）-D缺乏或不足的发生率明显较高，提示维生素D的缺乏或不足可能是GDM的高危因素^[38]。前瞻性队列研究显示，妊娠早期血清25-（OH）-D水平低于50 nmol/L与GDM发生风险呈显著正相关（OR=2.82，95%CI：1.15～6.93）^[15]。Zhang等^[39]在美国进行的嵌套病例对照研究发现，GDM女性在孕16周时，血浆25-（OH）-D水平显著低于正常女性（24.2 vs 30.1 ng/mL，P<0.001），调整年龄、种族等混杂因素后差异依然显著。澳大利亚一项队列研究表明，在调整季节因素后孕中期女性血清25-（OH）-D水平低于30 nmol/L者更易发生GDM^[40]。一项在中国合肥进行的队列研究发现与血清25-（OH）-D浓度低于25 nmol/L的妇女相比，浓度位于50～75 nmol/L和大于75 nmol/L的妇女GDM发生风险明显降低，RR值分别为0.74、0.40^[41]。此外，Mehdi等^[42]运用随机效应模型纳入9项队列研究和6项嵌套病例对照研究，线性分析结果显示，血清25-（OH）-D浓度每增加10nmol/L，GDM发生风险降低2%。Milajerdi等^[43]纳入27项前瞻性与巢式病例对照研究发现血清25-（OH）-D浓度与GDM发生风险之间存在U形关系，血清25-（OH）-D水平位于40～90nmol/L之间的孕妇发生GDM风险最小。以上观察性研究均表明维生素D的缺乏与不足可能会使GDM发生风险增加。Azzam等^[44]进行的病例对照研究发现维生素D缺乏与GDM患者的胰岛素抵抗显著相关，但并未发现维生素D缺乏与GDM发生风险之间的关联。Helena等^[45]在723名孕妇中开展的研究结果未发现GDM女性与正常妊娠女性之间血清25-（OH）-D浓度之间的差异。Alexandre等^[46]发现，妊娠早期血清25-（OH）-D 小于20 ng/mL的孕妇患GDM的风险更高（OR =1.42，P =0.02），但并未发现两者之间的线性关联。

3.2补充维生素D对GDM的预防作用

补充维生素D可能会降低GDM的发生风险。有研究发现孕早、中期未补充维生素D的孕妇葡萄糖激发试验阳性率（34.8%vs11.4%）和葡萄糖耐量试验阳性率（35.6%vs10.9%）显著高于每天补充 5 000 IU维生素D的孕妇^[20]。国外某近10年的随访项目表明，与不补充维生素D的孕妇相比，每天补充维生素D 1～399 IU或高于400 IU的孕妇GDM发生风险均显著降低（RR值分别为0.86、0.71）^[47]。孕16～20周肌肉注射维生素D 30万IU的孕妇GDM发病率显著低于每日口服400 IU维生素D的孕妇^[48]。但也有RCT研究未发现维生素D补充与GDM发生风险之间的关联^[49]。在国内一项RCT研究中，干预组与对照组孕妇从孕早期开始分别每日服用700 IU与100 IU维生素D，但并未发现维生素D对GDM发生风险的降低作用^[50]。补充维生素D对GDM发生风险的预防性RCT研究数量相对较少，未来可以开展更多高质量维生素D与GDM的实验性研究。

3.3补充维生素D对GDM的治疗作用

补充维生素D可以通过降低空腹血糖、糖化血红蛋白和血清胰岛素水平改善GDM女性的葡萄糖代谢^[51]。研究表明，每2周补充50 000 IU维生素D可以改善胰岛素抵抗，降低空腹胰岛素与总胆固醇水平^[52]。Jamilian等^[53]在伊拉克开展的相关研究结果显示未口服降糖药的GDM女性经过六周的镁锌钙维生素D联合补充剂干预后胰岛素敏感性改善，血脂水平降低，炎症及氧化应激的生物标志物下降。Wang等^[54]纳入19项随机对照研究发现补充维生素D可以显著降低GDM女性的空腹血糖与胰岛素浓度，改善胰岛素抵抗，并显著降低母婴不良妊娠结局的发生风险。另一项系统综述也发现，GDM女性补充维生素D可能降低空腹血糖值及孕妇与新生儿住院治疗的风险，也可减少新生儿并发症（如高胆红素血症、羊水过多）的发生率，但可能因纳入研究数量较少，所以并未得到中高质量的证据^[55]。而Valizadeh 等^[56]在伊朗对12～32周诊断为GDM的女性开展随机对照研究，干预组女性总共服用70万IU维生素D₃，仅发现两组孕妇血清25-（OH）-D水平不同，但并未发现两组孕妇空腹血糖、空腹胰岛素、糖化血红蛋白与胰岛素抵抗之间的显著差异。

4维生素D降低GDM发病风险的机制

维生素D及其活性代谢产物在胰岛素抵抗及其表达中发挥作用，而胰岛素抵抗是GDM发生的基础，维生素D已成为研究GDM的重要思路^[57]，其可能通过以下几方面调控GDM的发生。

4.1维生素D通过胰岛素β细胞上的维生素D受体调节胰岛素的分泌

维生素D受体（VDR）广泛分布于体内各种细胞，包括胰岛β细胞，胰岛α细胞，PP细胞和D细胞，参与调节糖代谢的生理过程^[58]。维生素D能够通过与胰岛β细胞的VDR和维生素D依赖性钙结合蛋白结合，刺激胰岛素受体表达，增强胰岛素介导的葡萄糖转运^[59]，降低血糖水平^[60]。