以药物开发为中心的药学综合设计性实验课程设计

［摘 要］ 实验教学在培养药学本科生理论知识与实践能力上发挥着关键作用。在基于地方高校“双一流”建设的新形势需求下，探索以药学本科教育为核心的实验教学新方法和新观念尤为重要。药物研发是药学专业人才培养的主要目标，是综合运用药理学、药物化学、药剂学、药物分析等学科知识进行再生产的过程，大多数学生也将从事与药物研发、生产相关的职业。设计药物研发全过程的综合设计性实验，对课程的设计、实施、质控和存在的问题及解决办法进行了探讨，为培养高素质、创新型药学人才提供了参考。

［关键词］ 药学；实验教学；药物开发；综合设计性实验

［基金项目］ 2020年度海南省高等学校教育教学改革研究项目“基于TPKCEE复合型教学模式在药剂学教学中的应用”（Hnjg2020-75）；2022年度海南医学院校级教学成果奖培育项目“药学一流专业建设改革与人才培养质量提升路径的研究”（HYjcpx202208）

［作者简介］ 张鹏威（1975—），男，湖北罗田人，博士，海南医学院药学院教授，主要从事药物制剂开发研究；钟 霞（1978—），女，甘肃兰州人，博士，海南医学院药学院教授（通信作者），主要从事新药研究与开发研究。

［中图分类号］ G642.423 ［文献标识码］ A ［文章编号］ 1674-9324（2024）03-0029-04 ［收稿日期］ 2023-01-19

引言

实验教学在药学类专业教育方面起着重要作用，特别是在培养药学本科生创新型人才上发挥特殊作用。加强实验教学，也是国家培养药学领域高素质人才的关键。2015年10月，国务院印发的《统筹推进世界一流大学和一流学科建设总体方案》要求加快建成一批世界一流大学和一流学科［1］。但笔者所在学校为地方高校，基础薄弱，师资相对落后，在“双一流”建设中面临着诸多问题［2］。地方高校为实现“双一流”高校的建设目标，各高校不仅要基于现有的优势学科改革发展，还要从每个学科和专业的自身特点出发，激发学科和专业的内在创新活力，提高教学水平，秉承“高教大计，本科为本”的理念，探寻新形势下药学本科教育的实验教学新方法极为重要［3］。

药学理论教学和实验教学相辅相成，以“知识点”为基础，分别进行理论课教学和实验教学。此外，药学专业课程在教学安排上也不同步，不同学科通常跨度3～4个学期。由于前后课程开展时间间隔较久远，学生难以将不同课程内容有机结合在一起进行系统整合和应用。因此，必须引入新的教学方法、教学理念及教学平台，推动药学实验教学改革，以适应新形势下药学专业的发展，为完成“双一流”任务而奋斗［4］。

药学专业人才主要从事药物发现和评价、药物制剂设计与制备、药品质量标准研究和质量控制、药品管理以及药学服务等。这些就业领域具有内在的逻辑关系，就是以药品的发现、注册研究、生产到临床应用为主线展开。笔者尝试打破学科界限，遵循药品研发方法，提高素质教育内涵，改革实验教学方式，强化学生理论联系实际的能力和动手能力［5］。

一、科研反哺教学

教学与科研是相互促进、相互影响的，以科研反哺教学，以教学滋养科研，是促进教学发展、科学进步的有效举措。因此，以科研角度进行实验项目设计具有高度的综合性和实用性，更加接近真实场景，贴近实际，需要学生全面地掌握知识，上下游全盘考虑和设计［6-7］。

因此，在笔者所在单位海南医学院药学院，分别围绕化学药物和中药，并利用海南原药材，设计了两个系列的综合设计性实验。所有项目均以教师科研课题衍生而出，鼓励学生独立探索学习药物开发的全过程，从查阅文献、实验原理和设计、实验方法、质量控制和评价等步骤分步实施，全程以学生为主，教师仅给予帮助和指导。

二、多学科交叉实验设计

围绕药物开发这一主要目标，海南医学院专门设计了以化学药物阿司匹林片、中药胡椒碱胶囊为目标的药物开发实验。化学药物阿司匹林片实验内容涉及阿司匹林的合成、药物制剂、药物分析和药动学等知识，围绕阿司匹林的开发，以培养学生基本熟悉化学药物开发的科学实验思路和素养。中药胡椒碱胶囊实验内容涉及原药材的鉴定、胡椒碱提取、胶囊的制备和胡椒碱含量测定，围绕胡椒碱胶囊的开发，以培养学生基本熟悉中药开发的科学实验思路和素养。

教师应鼓励学生独立完成文献调研和实验设计，通盘考虑实验中所遇到的问题。在设计过程中，学生由于知识和经验的欠缺，往往设计出理论上或实操中不可行的方案，对于严重的错误教师需要及时纠正，对于轻微错误则让学生按错误方法去试验，待错误的结果出来以后再分析原因，让学生通过错误的试验得出错误的结果，以错揪因，加深学生对理论和实践的认识。

（一）系列实验一——阿司匹林的合成、片剂制备、质量分析及药代动力学参数测定

本实验系列以药物开发流程为中心，从原料药的合成、制剂的制备、原料药和制剂的质量分析以及最后的生物等效评价，形成一整套药物研究开发技术。本实验涉及的课程有“有机化学”“药物化学”“药剂学”“药物分析”“生物药剂学”与“药物动力学”等。在实验中的技术问题不仅仅限于局部，而要考虑到上下游工序，也就是不同课程间交叉的问题。

如在阿司匹林的合成中，工艺中需要用到水杨酸，同时阿司匹林在贮藏过程中还可能分解产生水杨酸。因此，水杨酸既是工艺杂质也是降解杂质。在阿司匹林的原料药和片剂的质量控制中都需要测定杂质水杨酸，合成反应中可能引入未反应完全的苯酚（原料）及水杨酸（中间体），而在阿司匹林合成过程中同时可能生成副产物醋酸苯酯、水杨酸苯酯及水杨酸酐等，这些仅需要在原料药当中控制，无需在制剂中测定，而水杨酸同时是主要降解产物，需要在制剂中进行控制［8-9］。在该案例中，教师要引导学生分析杂质来源，制定杂质控制策略。因此需要将药物化学、药剂学和药物分析几门学科的知识综合运用，避免各学科之间割裂。

片剂的硬度在药典中无要求，但是硬度是片剂的重要质量参数。通过人为压制不同硬度的片剂，进行溶出和药动学实验，从不同的硬度得出不同的结果，进而分析硬度对药物释放和体内吸收的影响。以学生亲自试验得出的数据来解释理论可大大加深其对理论和实践的认识。

（二）系列实验二——胡椒的鉴定、胡椒碱提取、含量测定和胶囊的制备

本实验系列以中药药物开发流程为中心，从原药材的基源鉴定、有效成分的提取和制剂的制备到质量分析，形成一整套中药药物研究开发技术。涉及的课程有“生药学”“天然药物化学”“药剂学”“中药分析”等，由于在实验中的技术问题不仅仅限于一道工序，而是要考虑到上下游的相互影响，因此需要不同课程知识共同运用。

如不同来源的胡椒其胡椒碱含量差异较大，进一步导致在提取阶段胡椒碱的产率不同［10］。因此，有些胡椒外观性状虽然是胡椒，但有效成分千差万别，选择质量优异的药材对提高中药质量至关重要。教师应引导学生要关注事物的本质，而不仅仅是外部形态。

在胡椒碱的提取阶段，不同的溶剂用量、精制方法都会影响胡椒碱的产率和纯度。而纯度在中药分析中得以确认，为了比较不同的工艺，中药分析的样品采用学生实际制备产品，因此不同组别的高效液相色谱峰出现不同的杂质及不同的主峰大小。再从结果回过头看工艺，将工艺—杂质—含量相结合，让学生深刻认识到工艺设计的重要性，进一步了解设计空间和偏差的区别。

三、实验体系的实施和推广

在具体的教学中，一个实验大组有20～24人，每两人一小组，整体实验按照大组工作量设计，绝大部分小组的实验内容不完全相同。由于每项实验花费时间较多，所以一个小组只能完成一个阶段的一小部分实验［11］。

按照药物生产和研发流程，对于化学药物，首先是药物化学完成实验的设计和药物的合成，由于阿司匹林原料药需要进行工艺杂质水杨酸的定量测定，药物分析同步开展原料药的质量分析和控制。在后端，药剂学的片剂质量阶段，通过人为制造出不同溶出度的片剂（不同的硬度、原料药粒径或黏合剂）用于药物体外释放和体内药动学研究。由于每小组的实验内容不完全相同，所以需要对各个样品进行编号，并对考察因素和指标做详细记录。在药物化学实验课中的合成品分别提供给药剂学和药物分析学作为实验样品。在完成原料药检验后进行阿司匹林片的制备，所得成品即阿司匹林片再用于药物溶出度测定和药动学实验样品。不同学科相互交叉，各因素指标密切联系。在实验结果分析时，结合上一道工序样品的记录，以分析各因素对相关指标的影响，再通过结果倒回上一课程分析其原因。

海南医学院药学院药学和中药学本科生完成基础课程和绝大部分常规实验课以后，即进入综合设计性实验的学习和实施。由于设计实验具有一定的难度，因此需要学生共同查阅文献和讨论后先进行理论实验方案设计，并将其提交给授课教师，授课教师先对方案进行审核，对明显的重大错误进行纠正，对微小错误可忽略，对实验室无法实施的项目内容予以修改，实验室尽可能为学生提供广泛服务。实验中，教师主要提供必要协助，观察学生在实验过程中出现的问题并帮助学生解决。学生应主动参与综合设计性实验课题实践，在参与过程中，可初步了解药物研究开发及生产流程，逐步认识药物研发过程，同时也能够明白各个不同阶段是不可分割的整体，它们相互影响和关联。

四、实施效果、存在的问题及解决办法探讨

综合设计性实验实施以来，得到了大多数学生的支持和拥护，取得了较好的效果，增强了学生自主学习的积极性，培养了综合运用各学科知识的能力。在由高等学校国家级实验教学示范中心联席会和中国药科大学主办的“第一届全国医药院校药学/中药学大学生创新创业暨实验教学改革大赛”中，笔者所在的实验改革组以“胡椒药材的鉴定、胡椒碱的提取、含量测定和胶囊的制备”系列实验获得实验教学改革大赛特等奖。

然而，在实施过程中也遇到了以下困难：（1）由学生自主设计的实验方案存在诸多问题，如理论上不合理，实操上不可行，因实验室条件所限缺乏相关的材料和设备。对此教师应尽可能分时段将较大型设备高效液相色谱仪、压片机等按组分配使用时间。（2）少数学生参与度不高，消极怠工，不积极主动配合。对此，笔者采用评价到个人的方式，比如实验设计方法是一组一个方法，每个小组往往是4～6人，采用组内匿名互评的方式进行参与度评价，作为实验设计方案参考因素之一，该方式对不积极参与的组员起到了一定的约束作用。（3）设计性实验需要教师的积极投入，耗时长、工作量大，但学校给教师所记工作量仅为课堂时间，大量的课余时间均不计入教师业绩考评，因此存在不同教师投入时间和精力具有较大差异的问题，需要学校从制度上改革。（4）实验室管理难度较大，因不同学生设计方案不一致，所用材料和设备较多，而学校的低值易耗品均提前一个学期报计划招标采购，对于学生提出而实验室又无库存的物料无法临时购买，导致学生必须修改实验方案，这对学生设计具有一定的局限性。对此在设计实验方案前，教师尽可能全地将实验室所能提供的原辅料和设备清单在学生群公布，学生根据现有条件设计方案。（5）实验室占用时间长，存在一定的安全隐患。由于分组众多，内容不一，部分实验耗时过长，其中有些实验还在夜晚或节假日开展，故此实验室需配备值班教师，监督实验室安全。

目前教师仅从实验操作、实验报告和PPT制作的质量等方面对学生进行评价，即实验设计方案（35%）、实验室的实验操作（20%）、PPT汇报（10%）、实验报告（35%），该评价方法也参考了兄弟院校的评价方法，并结合自身状况进行了调整［12-13］。在每一个评价环节，需要及时将评价结果反馈给学生，对相关内容进行修改或补充。但在实际操作过程中也难以保证公平公正，如实验操作时教师无法全程跟踪每一位学生，而是在流动巡视，因此大部分学生在操作中的突出亮点和错误无法完整观察，从而导致评价存在缺陷。

结语