基于“器官亲和性”论述癌症转移相关

摘要：转移是癌症最具有破坏性的阶段，是导致癌症患者死亡的主要原因。癌症转移到特定的器官中，可以被称为“器官亲和性”，研究其特定机制、抵抗肿瘤微环境的不利因素，有利于控制癌细胞增殖、侵袭、转移，从新的思维角度解决癌症转移问题，提高癌症患者生活质量，延长其生存周期。中医有“传舍”理论，从各脏器间独特关系论述“癌毒”的倾向性，与“器官亲和性”相一致。中西医荟萃结合，可拓宽癌症转移的诊疗思维。主要基于“器官亲和性”论述癌症转移相关，为临床诊疗提供参考。

关键词：癌症；器官亲和性；肿瘤微环境；转移；中医药

癌症病因复杂多变，早期起病隐匿，晚期进展快，容易复发、转移，成为威胁人们健康的一大“杀手”。转移是癌症进展中最具有破坏性的一环，是导致死亡的重要原因。临床观察到癌症容易转移到特定的器官上，这一“器官亲和性”模式受不同因素影响。鉴于此，对转移癌细胞机制进行剖析，发现癌症转移路径与肿瘤微环境的变化相关，阐明潜在机制，使患者在治疗策略与目标方面获益。

1 器官亲和性浅析

“种子—土壤”假说理论认为，种子“癌细胞”与土壤“肿瘤微环境（TME）”具有相关联，强调这些器官的内在特性及宿主器官的独特细胞，转移遵循了非随机化的模式。肿瘤转移器官亲和性是指不同的肿瘤倾向于特定的器官转移，原发肿瘤向何种器官转移难简单的解释为血行转移、淋巴转移、播散转移，如肺和肝的血流充足，有时却未发现肿瘤转移。此外，骨是肾癌、前列腺癌等特异性的肿瘤转移亲和性器官[1]。基于器官亲和性理论，进一步深入对肿瘤微环境的认识，了解不同器官的转移路径，裨益于防治癌细胞对倾向器官转移，从而精准预测疾病发展，指导临床治疗方案的制定。

1.1 胰腺癌肝转移

胰腺癌是消化系统常见恶性肿瘤，多为胰腺导管癌，早期不易被发现，且起病隐匿性，早期缺乏典型临床症状，导致大多数患者在转移后才被诊断出来[2～3]。针对胰腺导管癌转移器官的调控，肝转移的器官亲和性依赖于P120连环蛋白，P120和E-钙黏蛋白之间的合作相互作用[4]。单等位基因的P120连环蛋白丢失，可加速驱动胰腺癌肝转移的形成，双等位基因P120连环蛋白丢失，消除了胰腺癌细胞肝转移能力[5]。胰腺癌细胞倾向于肝脏转移，由于胰腺癌发病隐匿，临床上可以通过腹胀、腹水、黄疸等肝癌症状深入探寻原发肿瘤部位。

1.2 结肠癌肝转移

结直肠癌好发转移部位是肝脏，有25%～30%的患者同步发生转移[6]。结直肠癌肝转移形成机制与肿瘤、肿瘤相关微生物群有关，肿瘤驻留细胞大肠杆菌诱导肠道血管屏障（GVB）破坏，促进肿瘤细胞血行播散至肝脏[7]。此外，结直肠肝转移还与肿瘤干细胞、黏附分子、细胞外基质、癌基因和肝脏微环境有关[8]。因此，在针对复发风险高的结直肠癌患者治疗策略上，接受肝脏影像学检查对制定合理的手术策略，以及早期预防肝转移，提高患者生存率具有重要意义[9]。

1.3 乳腺癌脑转移及骨转移

乳腺癌好发转移于脑、骨。研究表明，晚期乳腺癌骨转移高达75%左右，其中27%～50%为首发骨转移，乳腺癌进展期约15%～30%患者会出现脑转移[10～11]。导致三阴性乳腺癌（TNBC）转移的主要原因就是肿瘤微环境，利用TNBC细胞（MDA-MB-231），这些细胞被调整为仅转移到大脑或骨骼组织。MDA-MB-231脑寻找细胞已被证明与血脑屏障处的星形胶质细胞相互作用，导致免疫反应的激活，从而导致化学抵抗和肿瘤生长[12]。肿瘤微环境理论认为，转移癌细胞可以穿过血脑屏障。另外，骨微环境主要由胶原蛋白I型的细胞外基质组成，其高表达与患者预后差密切相关[13]。

1.4 胃癌肝转移

由于胃癌细胞的循环扩散性，胃癌极易发生远处转移，这也是导致胃癌患者不良预后的主要原因，其中肝脏是胃癌远处转移最常见的部位[14]。随着“种子—土壤学说”的提出，学者们认为肝转移灶边缘的肝脏微环境，如肝实质细胞丧失正常分化能力，大量肿瘤相关巨噬细胞的浸润赋予了肿瘤转移和侵袭性生长的特性，这些与胃癌肝转移灶的形成密切相关[15]。此外，转移的胃癌细胞会引起肝脏损伤和炎症反应，这也进一步促进了骨髓单核细胞在转移瘤周围浸润、分化、形成肿瘤相关巨噬细胞促进肿瘤细胞扩散。

1.5 肺癌脑转移

肺癌具有高度侵袭性，非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有病例的85%极易出现脑转移，约50%的NSCLC患者在疾病进展过程中会发生脑转移，预后极差[16]。由于血脑屏障的存在，大脑一直被认为是肿瘤转移豁免器官。近年来，有研究显示脑转移灶会破坏血脑屏障的完整性，且脑转移灶的TME能够诱导肿瘤细胞免疫逃逸，与肺癌的原发灶相比，脑转移灶具有独特的TME，针对NSCLC原发灶和脑转移灶TME的分析发现PD-L1和TIL可作为免疫治疗的生物标志物[17]。

2 癌细胞转移机制

癌细胞转移过程是由于正常细胞中控制细胞增殖、运动和存活的细胞信号通路的改变。细胞从上皮到间充质（EMT），而癌细胞向远处转移会失去此特征，甚至会逆转，从间充质到上皮，从原发肿瘤单个细胞侵入血管，称为“循环肿瘤细胞”[18]。肿瘤常常处于缺氧状态，缺氧诱导因子1a（HIF1a）和上皮上调至间充质标志蛋白，会刺激肿瘤细胞的转移潜力[19]。多项研究表明，EMT标志物的存在与患者不良预后存在一定的相关性，包括前列腺癌、肺癌、乳腺癌、肝癌、结直肠癌或膀胱癌等[20～21]。癌细胞转移与“器官亲和性”理论为如何应用相关机制防治癌症转移提供了一定的思路。

3 中医论治癌症转移

3.1 中医理论认识

杨士瀛在《仁斋直指方·卷二十二·发癌方论》中所述“癌者，上高下深，岩穴之状，颗颗累垂，毒根深藏，穿孔透里”，通过对癌的描述，形象得知癌的几个特点，即病深、质坚、致病深、发病隐匿、转移特性。癌症转移在中医学上称为“传舍”，“是故虚邪之中人也……留之不去，传舍于胃肠”描述了人体正气亏虚，邪毒易侵袭人体留而不去，故易传于他脏。《灵枢·百病始生》中“虚邪之中人也……留而不去，则传舍于络脉……留而不去，传舍于经……留而不去，传舍于输……留而不去，传舍于伏冲之脉……留而不去，传舍于肠胃……留而不去，传舍于肠胃之外，募原之间。留著于脉，稽留而不去，息而成积。或著孙脉，或著络脉，或著经脉，或著输脉，或著于伏冲之脉，或著于脊筋，或著于肠胃之募原，上连于缓筋。邪气淫溢，不可胜论……”描述了癌毒的转移过程，体现了癌毒形成后经过孙脉、络脉、经脉、输脉等传播到其余脏器，侵犯其他器官，也阐明了癌毒转移的路径有特定的倾向，也体现了“器官的亲和性”，多数癌毒也会有特定的器官传播。《金匮要略》中所描述的“夫治未病者，见肝之病，知肝传脾，当先实脾”，脏腑之间密不可分的关系，肝木不疏，则影响脾脏的生理功能，脾不升清、脾不运化，治法上应当扶脾土之气已抑木旺。中医理论对“传舍”早已有描述，在治疗上可以运用相关理论，把握疾病整体核心、辨证施治、审因用药，在癌症转移防治中具有重要作用。

3.2 中医药防治“传舍”

中医理论认为，五脏六腑关系紧密，不仅生理相连，病理上也有关系，“传舍”治疗原则应注重整体观，标本缓急。病机特点以邪气盛为主，病程日久，机体正气不足，治疗时应祛邪为主兼以扶正。癌毒为特殊毒邪，邪气亢进、病势凶猛，且蛰伏深处，顽固难消，故早期以祛邪为主，中药多用蜈蚣、水蛭、猫爪草、土鳖虫、白花蛇舌草等清热解毒之品，也具有抑癌作用。

癌毒容易四处流窜，形成“传舍”，由于“器官亲和性”，五脏六腑“传舍”防治更具有重要意义。肝旺则克脾土，肝属木，脾属土，肝脏疏泄赖以脾脏运化水谷，脾失健运则水停于机体，易出现腹胀、腹水、纳差等症，治疗上宜用柴胡、木香、青皮等疏肝理气的药物。脾土与肺金在人体水液调节、气机运动变化发挥重要作用，“上输于脾，脾气散精，上归于肺，通调水道……”，脾气不升则肺气无以宣发，水谷精微无以充养全身，可用白术、山药等药物顾护脾土；肺生骨，肾主骨，“五藏已具，而后生肉……肺生骨”，骨为肺生，肺朝百脉助心血运行，富含营养物质可以通过百脉运送至骨，故易形成骨转移，宜用补骨脂、骨碎补等补肾强骨之品；肿瘤中晚期，癌毒侵蚀体内渐深，加之传舍他脏，正气虚弱，“正气存内，邪不可干”，应予以扶正，扶正应当气血阴阳同调。肿瘤术后患者气血亏虚，易出现气短、乏力、食少便溏等症状，可运用补气健脾之法，多用黄芪、党参等药物；放化疗患者，邪毒伤阴，可见口干咽燥、手足心热、盗汗等阴虚症状，故以养阴生津为主，宜选用龟甲、知母、百合等药；肿瘤后期，疾病发展，褫夺正气，阳气衰微，多表现为畏寒、脘腹冷痛、腰膝酸软等虚寒之症，可选用山萸肉、菟丝子等温中补阳之品。

4 小结与展望

综上所述，癌症转移是造成癌症患者死亡的重要因素，现今针对癌症转移的治疗手段相对局限，患者生存率仍有待提高。从肿瘤微环境方面论述，为“器官亲和性”提供理论基础，阐明癌症转移的相关机制，进一步提示了大多数癌症有特定的转移器官，这也能作为防治提醒。随着未来临床试验不断被认证，相关的药理作用得到验证，这对于更好地运用“器官亲和性”中西医理论防治癌症相关转移具有深远意义。

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