警惕药物引发急性肾衰竭

在临床上，因药物引发的急性肾功能衰竭（AKI）又被称为药物性肾损害，主要原因是临床用药不规范，或是病患因肾脏对药物产生了不良反应所致。由于发病急，病情严重，症状表现多样化、缺少特异性。故大家在平时要积极学习药物相关知识，严格遵医嘱按时、按量用药，在保证治疗效果的同时，防止药物对健康造成损害。

什么是急性肾衰竭

急性肾衰竭是在多种因素作用下，造成人体肾功能在短时间内快速减退的一组临床综合征，以肾小球滤过率降低为主要表现，还会伴有氮质产物的生成，如肌酐、尿素氮等潴留，水、电解质与酸碱失衡，病情严重时会出现多系统综合征。

AKI可以出现在过去没有肾脏疾病的群体中，也可以发生在原有慢性肾脏疾病的患者中。依照KDIGO发表的指南，临床将AKI分成3期。（1）1期：肌酐基线值1.5～1.9倍或者血肌酐值增加≥26.5μmol/L，尿量＜0.5 ml/（㎏·h）持续6～12 h。（2）2期：肌酐基线值2.0～2.9倍，尿量＜0.3 ml/（㎏·h）持续超过24 h，或者无尿持续时间超过12 h。（3）3期：肌酐基线值3.0倍，或血肌酐值增加≥353.6μmol/L；或开始进行肾脏代替治疗；或＜18岁的患者，预估肾小球滤过率（eGFR）下降到＜35 ml/（min·1.73㎡），尿量＜0.3 ml/（㎏·h）持续超过24 h，或者无尿持续时间在12 h以上。

药物引发急性肾衰竭的原因

肾脏血流丰富

既往有报道称，肾脏的血液供应在周身总量的25%左右，是公认的体内血流量最为丰富的脏器。人服用药物后，大量的药物成分及相关代谢产物会流到肾脏，直接对肾脏产生毒性作用。

肾小球毛细血管内皮以及肾小管上皮表面积相对较大

肾脏具备以上这一特征，一方面能使药物生成的抗原—抗体复合物聚沉在肾小球上的概率显著增加，另一方面能强化药物对肾小管产生直接毒害作用的效力。

肾脏的耗氧量相对较大

既往国内外大量的体外研究表明，肾脏组织代谢活性处于较高水平，在血液和氧供应方面提出较高的要求。而当机体处于缺血、缺氧状态下，肾脏会对药物表现出较高的敏感性，此时对肾功能很可能产生较明显的损害。

肾小管的逆流倍增机制

肾小管对水分具有一定重吸收作用。进入人体的药物在肾小管腔内出现不同程度的浓缩，药物浓度上升且持续蓄积，进而会增加中毒性肾病发生的风险。

低蛋白血症及肾功能不全

如果患者原来就有肾病或肝病，很容易合并低蛋白血症，导致药物有效成分与血浆蛋白的结合率降低，而药物的游离部分有所增加，使得更多的药物经由肾脏进行排泄，对肾脏功能造成不同程度的损害。如果病患存在着肾功能不全，很可能因为部分药物无法正常经肾脏排出体外，在身体内的蓄积量持续增多，诱发药物性肾损害相关症状。

年龄因素

既往大量研究证实，个体年龄是诱发药物不良反应的一个重要危险因素。使用同种药物的相同剂量时，60岁以上老年人发生药物不良反应概率是青年人群体的2倍多。临床上，老年人药物性肾损害的病例十分常见，具体原因多种多样，且伴随年龄增长，肾脏会逐渐发生萎缩。40岁以后个体每增长10岁，肾血流量大概减少10%。这种情况一方面会弱化肾脏对药物的清除能力，另一方面使肾脏对药物的毒性作用表现出更高的敏感性，并会显著降低肾脏功能在遭受损害后的自我修复能力。此外，老年人伴随年龄增长，脏器功能逐渐减退、免疫能力下降，经常合并高血压动脉硬化、糖尿病微血管病变等多种疾病，需长期联合使用多种药物，这都会增加药物性肾损害的发生率。

引起急性肾衰竭的常见药物

头孢类抗生素

头孢类抗生素造成的肾功能损害多发生在第一代头孢类药物，如头孢拉定、头孢来星等。随着制药技术的进步，第2～4代头孢药物分子结构出现了很大改变，肾毒性也呈现出渐进式降低趋势。如头孢他啶（第三代）只有在大剂量使用时，才会引起肾功能轻度降低，且通常有可逆性。但如果患者已存在肾功能损害、脱水及低血压等情况，或者与呋塞米、氨基糖昔类药物联合使用，头孢抗生素的肾毒性会显著增加。

头孢类抗生素造成肾损害的主要作用机制是细胞毒性，实质上就是药物分子以OAT1作为载体发生转运，通过血液循环进入肾小管上皮细胞中，并富集起来，诱导靶蛋白的乙酞化进程，导致线粒体阴离子载体逐渐丧失活性、ATP生成过程受阻，发生局部细胞凋亡或者坏死情况。另外，这类型的药物分子还能造成脂质发生过氧化反应，生成的部分超氧化自由基会损伤肾小管功能。头孢拉定、头孢来星等第一代头孢类抗生素是典型代表。其中，头孢拉定内含有吡啶侧链与短链脂肪酸侧链，协同作用能引起十分显著的氧化损伤。相比之下，头孢来星于肾小管细胞内储量低于头孢拉定，但细胞呼吸毒性处于较高水平。头孢类抗生素造成的急性肾损害，以血尿为主要表现，时而会出现蛋白尿、肾功能不全的情况。

氨基苷类抗生素

新霉素、庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素、链霉素等均属于氨基苷类抗生素药物范畴。以上药物的肾毒性呈现出逐渐递减趋势，一般人体在用药后5～7 d发生肾损害相关表现，7～10 d时症状最为显著。氨基苷类抗生素致肾损害的因素较多，包括药物使用剂量过大、疗程相对较为漫长（＜10 d者的肾毒性相对较小），联合使用头孢菌素、袢类利尿剂等其他肾毒性药物，没有及时纠正患者的脱水症状，年龄相对较大（＞60岁）。其中，庆大霉素（GM）被国内外临床上公认为经典的肾毒性药物。GM用药最大的特点是能竞争性地结合在近曲小管上皮转运体，逐渐被整合到肾小管上皮细胞中，随后再被转送到溶酶体、高尔基体与内质网中发生蓄积，在溶酶体中会引起磷脂化与部分细胞功能损害。当GM在以上这些细胞器中蓄积总量超过一定阈值时，会引起药物溢出，进入肌浆网、线粒体等，激发细胞凋亡机制、减少ATP及使氧自由基的生成量增多。GM造成的肾功能损害存在剂量效应关系，肾小管上皮急性或亚急性坏死是其主要表现，部分患者可能会伴有显著的炎症反应与水钠转运过程障碍。肾小管上皮坏死容易造成肾小管局部堵塞与功能异常、激发球—管反馈机制，也容易造成肾血管痉挛与系膜收缩等状况。

万古霉素

万古霉素是临床治疗重症革兰阳性菌感染性疾病的开创类药物，抗菌机制是能在细菌的细胞壁中生成五肽的稳定复合物，对细胞壁粘肽合成过程产生抑制作用。但是，见效相对较为缓慢，且生物膜形成、大批量细菌种植及厌氧生长环境条件等均影响药效的发挥。由万古霉素产生的肾毒性通常会在用药治疗4～8 d显现出来，特别是大剂量用药（每天药物总量＞4 g或者＞30 mg/kg或能使血药谷浓度到达10～20 μg/㎎）时，肾毒性发生率在30%～40%。造成万古霉素肾毒性加重的因素很多，如药物血药浓度谷值上升（特别＞20 ml/L）或者总量＞4 g/d，联合使用具备肾毒性作用的药品，用药疗程较为漫长（特别是＞7 d），入住ICU病患（特别是长时间滞留者）。

当前，国内外临床针对万古霉素致肾损害的情况进行了大量的研究分析工作，但确切发生机制还不清楚。已知晓的内容是，万古霉素主要经由肾脏排泄（95% ），其中大部分会经肾小球滤过，只有少许经肾小管主动分泌。以肾小管上皮基底膜侧转运通道作为载体逐渐将药物由血液转送到胞内，而后再分泌进入肾小管中。以上是一种能量依赖转运形式，关于该载体是否为OAT1当前还不确切。体外研究发现，万古霉素在肾小管上皮局部持续蓄积是造成肾小管坏死的主要原因之一。

两性霉素B的肾损害

两性霉素B属于广谱的抗真菌药物，是当前临床治疗重症真菌病的标准药物类型，有普通制剂与脂质体化制剂之分。两性霉素B导致的肾损害在临床并不少见，且病症通常较为严重，可能在用药早期就出现相关表现，如氮质血症、肾小管性酸中毒、电解质异常等。停药后，受损的肾功能会逐渐恢复正常，偶发持续性肾损害。特别是用药剂量蓄积超过5 g时，体内盐分逐渐丢失，会加重肾损害，此时维持或者提高盐负荷可逐渐减轻肾损害程度。细胞毒性是这种药物致肾损害的主要发生机制。这类药物进入体内后，会影响宿主细胞的细胞膜上类固醇水平，同步提高细胞膜穿孔和通透性，增加肾小管上皮坏死或凋亡的风险。通过开展动物实验还发现，两性霉素B还能诱导肾小管上皮的凋亡过程，联合使用重组人胰岛素样生长因子-1能产生较为显著的拮抗作用。

NSAIDs的肾损害

NSAIDs是临床上常用的解热镇痛剂，作用机制是对前列环素合成酶的生物活性产生抑制作用，降低前列腺素的合成量。药物的肾毒性也和以上机制存在一定的关联性，如急性肾小管坏死、肾小球肾炎、慢性肾衰竭、高血压、高血钾等。其中7%左右的患者会发生急性肾衰竭，约占药物性急性肾衰竭患者总数的35%。这主要是由于前列腺素（PCs，包括PGI2，PGE2和PGD2）能发挥扩张肾小血管、降低血管阻力、诱导肾组织血流量增加，进而使血流量经由皮质朝向近髓肾单位实现再分布。如果患者在脱水伴发热等症状时使用了NSAID，会阻断PCs的释放过程，引起“无拮抗性”血管收缩与肾缺血等异常状况，最后发生肾损害。

如何减少或规避药物性肾损伤

为预防药物性急性肾衰竭，最要选用对肾脏功能影响较小的药物，尽量不要使用肾毒性药物，也不要使用成分不明确的偏方与补品。如果确实要用到可能损害肾脏功能的药物，则在用药过程中需严格监测肾功能、尿量等指标。一些药物，如造影剂、部分抗肿瘤药物在应用前后要进行水化处理，督导患者在日常生活中通过饮水或静脉输液的方式增加水分的摄入量，且用药过程中要尽可能规避腹泻、脱水、失血等可能会引起药物性肾损伤的各种易感因素。