叶黄素生物学功能与相关慢性疾病的研究进展
作者: 郑樱 陈新彬 马岩 马文君 马爱国
摘 要:目的:介绍叶黄素生物学功能研究,同时对叶黄素在各种慢性疾病防治中的效果和使用剂量新进展进行综述。方法:从中国知网、万方、PubMed等中英文数据库中检索关键词,提取叶黄素与慢性疾病相关信息,经过综合筛选共纳入41篇文献。结果:目前研究报道,叶黄素补充10 mg/d可改善AMD患者和健康人的视觉功能;可降低健康人群心血管疾病发病风险;可减缓正常人紫外线诱导的皮肤损伤。补充60 mg/d对动脉粥样硬化患者病情有益。队列研究发现日常摄入>9 mg/d可降低乳腺癌发病风险。2013版DRIs提出叶黄素的特定建议值(SPL)为10 mg/d,可耐受最高摄入量(UL)为40 mg/d。结论:本综述旨在为叶黄素新版的SPL和UL制定提供科学依据。
关键词:叶黄素; 摄入量; 眼部疾病; 慢性疾病
叶黄素是一类含氧类胡萝卜素,大多数水果中叶黄素常与脂质结合形成叶黄素酯,其结构中的2个紫罗酮环各有1个羟基,与脂肪酸发生酯化作用可生成单酯和二酯的衍生物。人体的消化道中存在高效的水解酯化物系统,在消化过程中可分解叶黄素酯并释放出游离叶黄素,因此叶黄素酯是叶黄素的安全来源之一。叶黄素以原型经胃肠道被吸收,其吸收受膳食中脂肪含量的影响,维生素C及维生素E联合摄入可促进叶黄素的吸收。视网膜处叶黄素含量浓度最高(1~3 mmol/kg)[1]。血清叶黄素浓度主要反映近期的摄入量,而脂肪组织和肝脏内的叶黄素浓度则反映长期的摄入状况。血液中与组织中的叶黄素浓度与摄入剂量呈正相关,遵循一级动力学,血液中叶黄素达峰时间在 16~30 h,代谢半衰期在70.6~80.5 h[2]。叶黄素具有较强的抗氧化能力,研究发现,叶黄素对多种慢性疾病有一定的预防和改善作用,已被作为食品补充剂允许在食品、饮料、保健食品、化妆品,甚至婴幼儿食品中添加[3]。
1 叶黄素与眼部疾病
1.1 叶黄素对正常人视觉的保护作用
叶黄素是视网膜黄斑中的主要类胡萝卜素,可在一定程度上过滤进入人眼视网膜的蓝光,有效降低视觉损害,同时抑制氧自由基的活性,阻止氧自由基对视细胞的破坏。Yao Y等[4]招募120名健康志愿者(驾驶员)进行一项随机、双盲、安慰剂对照的1年干预研究发现,每天补充20 mg叶黄素可增加正常人视网膜黄斑色素密度(MPOD),可能有利于夜间驾驶和在低照度下进行的其他空间辨别任务。Hammond BR等[5]将115名健康志愿者分为干预组(57人)和对照组(58人),干预组每天给予10 mg叶黄素,1年后干预组MPOD显著高于对照组,且色差与光应力恢复时间改善。Machida N等[6]将59名健康志愿者分为干预组(28人)和对照组(31人),干预组每天给予12 mg叶黄素,对照组给予安慰剂,在第8周和第16周评估MPOD、对比敏感度、眩光敏感度和血清叶黄素水平。与安慰剂组相比,干预组在第16周显示出明显改善的MPOD、对比敏感度和眩光敏感度,并在第8周和第16周发现血清叶黄素水平显著增加。增加MPOD使可见物体的轮廓更加清晰,并能有效抑制由强光引起的视觉功能下降。
1.2 叶黄素与年龄相关性黄斑变性(AMD)
AMD的确切病因尚不明,可能与遗传、长期光损害、代谢及营养功能障碍等有关。Ma等[7]将108名早期AMD受试者随机分配接受10 mg/d叶黄素、20 mg/d叶黄素、10 mg/d叶黄素和10 mg/d玉米黄质、安慰剂,持续48周,检测后发现,与安慰剂组相比,试验组患者MPOD均显著增加,说明补充叶黄素和玉米黄质可以改善早期AMD患者中央视网膜的早期功能异常,并且试验组2、3患者MPOD增加高于试验组1。Dawczynski等[8]将145名AMD患者分为试验组1(50人),每天给予10 mg叶黄素和其他抗氧化剂组成的混合剂,试验组2(55人)每天给予20 mg叶黄素和其他抗氧化剂组成的混合剂,对照组(40人)给予安慰剂,12个月的干预检测发现,与对照组相比,试验组MPOD显著增加,最佳矫正视力(BCVA)显著改善,但试验组1与2 MPOD 累积并无差异。Huang等[9]将108名早期AMD患者分为4组,试验组1(26人)每天给予10 mg叶黄素、试验组2(27人)每天给予20 mg叶黄素、试验组3(27人)每天给予10 mg叶黄素和10 mg玉米黄质组成的混合剂、对照组(28人)给予安慰剂,进行2年的观察,发现长期补充叶黄素可增加早期AMD患者的血清叶黄素浓度、MPOD和视觉敏感性,并发现在最初48周内补充20 mg叶黄素在增加MPOD方面最有效,但在干预的2年间10 mg叶黄素与20 mg叶黄素均显著增加达到相同的峰值,因此每天10 mg叶黄素可能是早期AMD患者治疗的合适的长期剂量。
1.3 叶黄素与其他眼部疾病
Olmedilla B等[10]采用随机对照双盲法对白内障患者进行试验,给予试验组每天15 mg叶黄素,进行2年观察,发现试验组视觉功能恢复远高于对照组。Berson EL等[11]将225名不吸烟的色素性视网膜炎患者分为干预组(110人)和对照组(115人),干预组每天给予12 mg叶黄素,进行4年观察发现与对照组相比,干预组MPOD显著增加,视觉功能衰退程度明显下降。中心性浆液性视网膜病变高发于健康状况良好的青壮年男性,单眼或双眼发病,表现为患眼视力下降,视物功能损害,伴有中央相对暗区。该病虽为自限性疾病,但易复发,多次反复可导致视功能不可逆性损害。Shinojima A等[12]采用随机对照双盲法对中心性浆液性脉络膜视网膜病变患者进行试验,给予试验组每天15 mg叶黄素,进行6个月观察,发现试验组平均BCVA显著改善,潜在地降低了慢性中心性浆液性脉络膜视网膜病变患者的视力丧失风险。
2 叶黄素与心血管疾病
叶黄素具有良好的抗氧化能力,能有效抑制动脉粥样硬化进程中的氧化应激反应,从而减轻炎症反应和减少组织细胞的氧化损伤。流行病学研究显示,LDL水平和颈动脉主干道血管中层内膜厚度的变化与血清叶黄素含量呈反比[13]。膳食叶黄素的摄入量、血中或脂肪组织中叶黄素的水平与心血管疾病发生风险呈负相关[14]。Zou ZY等[15]将144名早期动脉粥样硬化患者随机分为3组,试验组1患者每天摄入20 mg叶黄素、试验组2每天摄入20 mg叶黄素与20 mg番茄红素组成的混合剂、对照组给予安慰剂,进行1年的观察发现,与对照组相比,血清叶黄素和番茄红素浓度较高的试验组颈动脉内膜厚度较干预前明显降低,并且在中国亚临床受试者中,补充叶黄素和番茄红素比单独补充叶黄素对预防颈动脉内膜中层厚度的发展更有效。Wang MX等[16]采用随机对照双盲研究方法,将117名健康志愿者随机分成3组,试验组1给予每天10 mg叶黄素、试验组2给予每天20 mg叶黄素、对照组给予安慰剂,经过3个月的观察,发现试验组血清叶黄素水平和总抗氧化能力均显著升高,血清C反应蛋白水平显著下降,并呈剂量依赖式降低。Liu Y等[17]将169名颈动脉粥样硬化患者随机分为安慰剂组、低剂量组(叶黄素20 mg/d)、中剂量组(叶黄素40 mg/d)、高剂量组(叶黄素60 mg/d),服药12个月后,低、中、高剂量3组患者的血清叶黄素水平均显著升高,同时动脉斑块处炎症反应均减轻,与干预剂量呈正相关,说明叶黄素可有效抑制动脉粥样硬化的炎性反应进程,降低心脑血管事件的发生率。
3 叶黄素与糖尿病
章清等[18]利用大鼠糖尿病模型进行为期4周的随机对照实验,发现通过叶黄素灌胃的大鼠血清叶黄素水平显著升高,肾功能指标均低于对照组,说明叶黄素能缓解糖尿病大鼠的肾功能损害,降低肾组织的氧化应激程度。Lorenzoni F等[19]将24名妊娠糖尿病孕妇随机分成试验组和对照组,在妊娠的第28周开始试验组患者每天额外补充10 mg叶黄素和其他抗氧化剂组成的混合剂,所有孕妇均接受胰岛素的治疗。在孕期发现接受叶黄素治疗的孕妇血清总过氧化氢物平均值低于未治疗孕妇,但两者水平无统计学差异;就新生儿而言,接受叶黄素治疗的母亲所生婴儿和未接受叶黄素治疗的母亲所生婴儿在出生后2 h内总过氧化氢物水平有显著差异,然而在48~60 h内由于试验组新生儿总过氧化氢物水平的显著上升,两者失去统计学差异。糖尿病视网膜病变是由糖尿病并发症引起的视网膜损伤,尤其是视网膜血管的损伤。Zhang PC等[20]采用双盲随机对照方法将30名非增殖性糖尿病性视网膜病患者随机分组,干预组每天给予10 mg叶黄素,对照组给予安慰剂,36周后叶黄素组的视敏度有轻微但不显著的改善,并且补充叶黄素可以在低空间频率下改善对比敏感度,但需要进一步地研究来确定补充叶黄素能否作为辅助治疗来预防糖尿病患者的视力下降。
4 叶黄素与其他慢性疾病
有学者汇集了叶黄素和非霍奇金淋巴瘤相关性的追踪观察研究,其中包括88 410人的大型研究队列,发现日常叶黄素摄入和非霍奇金淋巴瘤发病风险呈负相关,摄入量高组的发病风险率是0.82(95%CI:0.69~0.97)[21]。另一篇荟萃报道,叶黄素日常摄入和膀胱癌发病风险呈负相关,血液中叶黄素含量增加1 μmol/L,膀胱癌发病风险下降 56%[22]。国外研究者发现,绝经前妇女日常叶黄素摄入量高组人群(16.5 mg/d)和摄入量低组(3.8 mg/d)相比,乳腺癌发病风险率是0.83(95%CI:0.68~0.99)[23]。体外细胞实验和动物实验证明,叶黄素主要通过其抗氧化、免疫活性调节作用遏制肿瘤血管的增生和细胞增殖,提高瘤细胞的分化程度,从而使其恶性程度减低。叶黄素在遏制癌症发生方面可能存在器官特异性作用,但仍需进一步研究才能确定是否可以在癌症预防中发挥出色的作用。
叶黄素是大脑认知与记忆区域内最主要的类胡萝卜素,大脑中叶黄素水平与认知功能相关,摄入一定量的叶黄素可能有益于改善认知功能。研究表明,叶黄素对婴幼儿大脑发育有重要作用[24],且和饮食摄入有密切关系,早产儿脑组织内叶黄素含量要低于足月儿,母乳和配方奶粉是补充的良好来源,强化叶黄素/玉米黄质的婴儿配方奶粉增强了血清中叶黄素的积累。由于研究人类婴儿大脑发育的困难,因此选用幼年恒河猴作为实验对象,随机分配为以下3个研究组:母乳喂养、强化叶黄素/玉米黄质的配方奶粉、叶黄素/玉米黄质含量较低的对照配方奶粉(代表大多数婴儿配方奶粉),观察发现,母乳喂养组的脑叶黄素水平明显高于婴儿配方奶粉喂养组,这一观察进一步说明母乳对叶黄素的吸收、转运和组织摄取的影响的重要性。Renzi-Hammond LM等[25]采用随机、双盲、安慰剂对照研究方法将51名年轻健康受试者分为干预组(37人)和对照组(14人),干预组每天额外补充10 mg叶黄素,1年后视网膜MPOD以及血清叶黄素水平显著高于对照组,包括言语和视觉记忆、执行能力、认知灵活性等认知功能得到有效提高,说明补充叶黄素可以改善年轻健康成人的中枢神经系统叶黄素水平和认知功能。
研究表明,富含抗氧化剂的食物可通过抑制氧化应激来降低患阿尔茨海默病(AD)的风险[26-28]。Min JY等[29]研究纳入6 958名50岁以上的参与者,发现高水平的叶黄素+玉米黄质与较低的AD死亡率有关,随着叶黄素+玉米黄质摄入水平的升高,死亡风险逐渐降低,表明大量摄入叶黄素+玉米黄质的食物可能降低AD的死亡风险。研究表明,磷脂过氧化物(PLOOH)在AD患者的红细胞中积累到异常高的水平[30-32],动物研究表明,类胡萝卜素可能抑制红细胞过氧化物的生成[33-34],因此Kiko T等[35]对28例正常对照组和28例AD患者的红细胞类胡萝卜素和PLOOH进行测定评估,发现AD患者红细胞类胡萝卜素,尤其是叶黄素的浓度明显低于对照组,其叶黄素浓度与PLOOH呈负相关,证明红细胞叶黄素可能有助于抑制AD患者红细胞中PLOOH的积累,从而减缓AD患者病程的进展。
皮肤的过早老化被认为主要是由紫外线诱导的自由基在皮肤中产生的结果[36-37],因此保护皮肤免受自由基损伤已成为皮肤保护的一个重要方面。叶黄素具有抗氧化、抑制脂氧酶的功能,可减少紫外线对皮肤照射造成的红斑、老化、皮肤的灼伤甚至皮肤癌[38]。Palombo P等[39]进行了一项为期12周的临床研究,将20名健康女性随机分组,干预组每天给予10 mg叶黄素,结果发现,与安慰剂对照组相比,干预组皮肤脂质过氧化显著降低、皮肤弹性显著改善,说明口服叶黄素可为皮肤提供抗氧化保护作用。
5 特定建议值(SPL)和可耐受最高摄入量(UL)
叶黄素在植物性食物中的含量受植物品种、不同季节及区域地理环境影响较大;不同人群叶黄素摄入量则受不同膳食模式、食品供应和饮食习惯的影响。现有资料显示,叶黄素较多运用于AMD的治疗,而关于其他慢性疾病的人群流行病学资料尚少,需要通过进一步的实验研究及流行病学调查证明其功效。本文对叶黄素在慢性疾病防治中的剂量应用进行了总结(附表) 。2013版DRIs提出SPL值是10 mg/d。目前干预试验结果以及队列研究报道的摄入量,参照改善AMD患者视觉功能的有效剂量10 mg/d;对动脉粥样硬化患者改善作用以及降低健康人群心血管疾病发病风险的有效作用剂量10 mg/d;10 mg/d可减缓正常人紫外线(包括光氧化)诱导的皮肤损伤;队列研究中发现,日常摄入>9 mg/d可降低乳腺癌发病风险。